Научная электронная библиотека
1.2. Коллаген
Коллагены составляют основу структуры кожи, костей, хрящей, сухожилий, кровеносных сосудов и играют важную роль в сохранении нормальной структуры и функции соединительной ткани всех животных (Слуцкий, 1969, 1985; Риггз, Мелтон, 2000; Руденская, 2003).
Коллаген (К) – нерастворимый фибриллярный белок, первичная структура которого складывается из повторяющихся последовательностей триплетов аминокислот глицин-X-Y, где X и Y позиции чаще заняты, соответственно, пролином и гидроксипролином. Эти повторяющиеся последовательности позволяют трем коллагеновым полипептидам (называемым α-цепями) формировать полужесткие, очень стабильные трехспиральные молекулы (рис. 3). Они могут быть гомополимерными (три идентичные α-цепи) и гетерополимерными (две или три разные α-цепи). Под влиянием регулярно располагающихся остатков пролина и оксипролина цепь принимает форму ломаной спирали; это обусловливается жесткостью боковых групп пролина, а также тем обстоятельством, что пептидные связи, в образовании которых участвуют пролин и оксипролин, не могут образовать водородных связей. Остатки глицина образуют межцепочечные водородные связи, способствующие сохранению прочности структуры коллагена.
Рис. 3. Структура коллагена: а – электронная микрофотография коллагена соединительной ткани. Расстояние между повторяющимися структурными единицами равно 700 Å; б – конформация полипептидных цепей в трёхцепочечной молекуле тропоколлагена; в – ступенчатое расположение молекул тропоколлагена обусловливает появление в гидратированных волокнах коллагена повторяющихся структурных единиц, расстояние между которыми равно 700 Å (по Мусил и др., 1984)
Аминокислотные цепи коллагена обернуты друг вокруг друга и образуют «трехволоконный канат», где отдельные волокна связаны между собой водородными связями. Такая пространственная структура возможна, только если аминокислотная последовательность строго соблюдается.
В результате образуется трехволоконная фибриллярная молекула – тропоколлаген, обладающая большой прочностью на растяжение. Это название происходит от слова тропос – обращенный внутрь – из-за того, что коллагеновые волокна всех соединительных тканей, выстланы тропоколлагеновыми молекулами, соединенными «конец в конец» и «бок о бок» – в шахматном порядке. Гидроксильные группы некоторых остатков лизина и оксилизина участвуют в образовании связи между соседними молекулами тропоколлагена. Таким образом, формируется жесткое нерастяжимое волокно. Фибробласты синтезируют молекулы тропоколлагена и выбрасывают их в матрикс, и только здесь происходит сборка коллагеновых волокон (рис. 4).
Коллагены кожи содержат в больших концентрациях пролин и оксипролин (около 20 % от всех остальных аминокислот), глицин и аланин (свыше 50 % от содержания других аминокислотных остатков), ароматические и серосодержащие аминокислоты практически отсутствуют или содержатся в весьма малых количествах. Кроме того, коллаген является одним из немногих белков, содержащих оксипролин и оксилизин. Оксипролин и оксилизин образуются в молекуле проколлагена не в результате биосинтеза, а при гидроксилировании пролина и лизина, которое начинается в период трансляции коллагеновой мРНК на рибосомах (Неклюдов, 2003).
Рис. 4. Строение фибробласта и основные этапы синтеза коллагена. Г – аппарат Гольджи; Я – ядро; ШЭР – шероховатый эндоплазматический ретикулум; СП –секреторный пузырек; ТК – тропоколлаген; КВ – коллагеновое волокно
В настоящее время идентифицировано более 25 различных α-цепей, из которых формируется до 14 разных типов коллагеновых молекул, некоторые из них являются тканеспецифичными (Ленинджер, 1974; Риггз, Мелтон, 2000).
Таким образом, коллагены – это белки, которые:
б) могут состоять из трех цепей с повторяющимися последовательностями, обладающими способностью к сворачиванию в характерную тройную спираль. По меньшей мере, 19 белков определены в настоящее время как принадлежащие к коллагенам. 10 родственных им белков содержат коллагеноподобные домены.
Коллагеновые белки составляют около половины массы сухого вещества суставного хряща; вблизи суставной поверхности их концентрация приближается к 90 %. В других видах хрящевой ткани коллагены количественно преобладают над другими белками, обеспечивая прочность на растяжение и разрыв. (Слуцкий, 1985). Количественно преобладающим белком протеогликанового комплекса хрящевой ткани является коллаген второго типа (КII). Он в незначительных количествах обнаружен в других специализированных тканях, например, в стекловидном теле глаз некоторых видов животных. Хрящевой ткани присущ необычный полиморфизм коллагеновых компонентов, проявляющийся присутствием большого числа минорных коллагенов. Молекулярная формула КII хрящевой ткани имеет следующий вид: [α1(ΙΙ)]3, что означает наличие трех идентичных α1(II)-цепей, которые отличаются от α1(I)-цепей более высоким содержанием оксилизина. Столь высокая концентрация оксилизина способствует увеличению количества связанных с ним углеводов. По-видимому, такая структура обеспечивает большую сольватную оболочку коллагена типа II по сравнению с типами I или III. В процессе биосинтеза коллагена С-пропептиды соединяются между собой бисульфидными мостиками и после отщепления от молекулы образуют белок, который называется хондрокальцин, с м.м. около 100 000 Да (Слуцкий, 1985).
Коллаген одиннадцатого типа (КXI) составляет приблизительно 3 % хрящевого коллагена и образован двумя разными типами цепей (формула молекулы α1(XI)2 α2(XI)). Со старением организма его количество в хряще уменьшается в пользу коллагена пятого типа (КV) (Канунго, 1982; Риггз и Мелтон, 2000).
Для хрящевой ткани характерно наличие наибольшего количества минорных коллагеновых компонентов. Такой полиморфизм коллагенов позволяет считать минорные компоненты регуляторами адаптационной пластичности хряща, метаболизма хондроцитов и морфогенетических процессов (Слуцкий, 1985).
Содержание коллагена в различных тканях и органах сельскохозяйственных животных (КРС, свиньи) характеризуют следующие данные (% от массы сухого вещества): дерма – 80–90; ахиллово сухожилие – 86; костная ткань – 17,5–25; хрящи – 46–67; роговица и склера глаз – 70; мышцы – 10. При этом коллаген составляет от 25 до 33 % от общего количества белка (Титов, Апраксина, 1995). У костистых рыб коллагеновые белки преобладают в коже, сухожилиях, плавательном пузыре; у кольчатых червей и иглокожих в кожно-мускульном мешке; у моллюсков в кожных покровах и опорных хрящевых элементах.
Наиболее изучены свойства коллагенов в коже и мышечной ткани рыб. Коллаген кожи костистых рыб характеризуется частой встречаемостью молекул, состоящих из трех генетически различающихся α-цепочек, гетеротримера α1 α2 α3; среди изученных позвоночных животных цепочка α3 отмечена лишь у костистых рыб. В целом коллагены мышечной ткани костистых рыб, полученные методом электрофореза, идентичны соответствующим коллагенам типа I из кожи и имеют сходный аминокислотный состав. Однако коллагены мышечной ткани рыб более устойчивы к тепловой денатурации (более 100 °С), чем коллагены кожи, что объясняется более высокой степенью гидроксилирования пролина в мышечном коллагене. Термальная устойчивость мышечного коллагена определяется видом рыбы и по мере ее возрастания рыб можно расположить в следующем порядке: карп, угорь, скумбрия, сайра, кета.
В табл. 1 приведены данные о содержании коллагена и гексозаминов в соединительных тканях различных видов животных.
Составы субъячеек коллагена I типа из мышечной ткани и кожи являются идентичными у угря, скумбрии, сайры и карпа и отличаются у кеты. У последней коллаген кожи состоит из α1 α2 α3 гетеротримеров, а основная часть мышечного коллагена – из (α1)2α2 гетеротримеров (Богданов, Сафронова, 1993).
Содержание гексозаминов и коллагена в соединительной ткани животных
Какой коллаген лучше принимать для суставов и хрящевой ткани?
Основным каркасным элементом суставов и хрящевой ткани 1 является коллаген II типа – сложная молекула, представляющая собой тройную спираль. При разрушении суставов, связанном с возрастными изменениями, травмами и прочими факторами, повреждаются молекулы коллагена в хряще. Организм начинает воспринимать собственный поврежденный коллаген II типа как «чужеродный» и начинает атаковать, как поврежденные молекулы, так и нормальные молекулы коллагена, что в итоге приводит к разрушению суставов и значительному дискомфорту. Поэтому крайне важно предпринять меры для остановки этого процесса.
Причины и механизм повреждения суставов
Согласно исследованиям, различные поражения суставов встречаются у каждого четвертого жителя РФ. По данным статистики ВОЗ проблемы суставов находятся на третьем месте по распространенности во всем мире. Такие проблемы чаще начинаются у пожилых, но могут развиваться независимо от возраста и пола. Молодые люди с малоподвижным образом жизни и «сидячей работой» подвержены риску возникновения проблем с суставами.
Каждый сустав – отдельно взятый механизм, включенный в общую систему. Кости в местах сочленения соединяются тонким слоем упругой хрящевой ткани. Она делает поверхность в этих участках гладкой и скользящей, позволяет им легко двигаться и не допускает трения. Хрящи и кости неразрывно связаны суставом. Такое состояние необходимо поддерживать всегда, но по ряду причин происходят нарушения. При разрушении собственного коллагена теряется упругость, истираются хрящи, появляется хруст суставов.
От разрушения коллагена страдают все системы, вследствие чего могут наблюдаться следующие состояния:
Поражение суставов связано с различными причинами, одна из которых – атака иммунной системы на собственный коллаген II типа, являющийся основным каркасным элементом суставов и хрящевой ткани. Это приводит к патологическим изменениям клеток синовиальной оболочки. Снижается функция регенерации, хондроциты не могут возмещать компоненты матрикса – коллаген, гликопротеины и другие белки. Параллельно с разрушением костных и хрящевых структур происходит поражение мягких тканей – связочных и мышечных. Сустав утрачивает свои функции. Появляется дискомфорт и ломота – сначала в движении, потом в состоянии покоя.
О негативных изменениях в суставах свидетельствуют и другие сигналы 3 :
По мере прогрессирования нарушений нагрузка перераспределяется на другие участки опорно-двигательного аппарата. За счет этого патологический процесс приобретает системный характер.
Роль коллагена для хрящевой ткани, суставов и связок
Коллаген является основным элементом структуры соединительной ткани. Упругость кожи человека, состояние ногтей, волос и зубов, внутренних органов зависит от количества этого вещества. Коллаген обеспечивает эластичность связок и подвижность межкостных соединений. Хрящи отвечают за амортизацию и защиту костей от истирания. Их здоровье зависит от состояния внутрисуставной жидкости, которая также состоит из коллагена. После 25-летнего возраста синтез коллагена начинает сокращаться, а после 60 лет его выработка уменьшается вдвое. Поэтому у пожилых людей риск возникновения проблем с суставами увеличивается в несколько раз.
Все элементы, состоящие из соединительной ткани (суставы, хрящи, связки), содержат волокна коллагена и эластина, которые отвечают за механическую прочность и придание формы, а также упругость и эластичность. Замедлить или прекратить дальнейшее разрушение хрящевой ткани суставов может помочь остановка разрушения собственного коллагена II типа. Типы коллагена – какой больше подходит для суставов и хрящей?
Польза коллагена заключается в том, что он поддерживает ткани и органы, принимает участие в процессах регенерации, стимулирует образование эпителиальных клеток кожи и выполняет ряд других функций. Учеными было выделено около 28 типов вещества, основные группы коллагена:
Они присутствуют в организме в разных объемах:
Коллаген также может различаться по структуре и быть гидролизованным и нативным.
Что такое коллаген II типа и какую функцию выполняет?
Структура хрящевой ткани сложная, представляет собой комплекс компонентов:
Коллаген II типа синтезируется внутри фибробластов посредством реакции гидроксилирования и занимает более 90% хрящевого матрикса. Именно атака иммунной системы на этот тип коллагена создает риск возникновения серьезных проблем с суставами.
Механизм действия неденатурированного коллагена II типа
Применение неденатурированного коллагена II типа, то есть молекулы, сохранившей свою структуру и целостность, для здоровья суставов обусловлено особенностями этого вещества. Добыча коллагена из хрящей животных и птиц по обычной методике приводит к тому, что образуется вещество денатурированного типа, то есть расщепленные молекулы, которые могут быть использованы только как строительные элементы для нужд организма, при этом разрушение собственного коллагена II типа прием гидролизованного коллагена не останавливает.
В отличие от расщепленного коллагена механизм действия неденатурированного (или нативного) коллагена II типа 8 состоит в том, что при знакомстве с ним в ЖКТ иммунная система «переучивается», что дает возможность воспринимать собственный коллаген II типа (основной структурный элемент хрящевой ткани и суставов) как «дружелюбный» и снижает риски нападения на него. Нативный коллаген II типа сохраняет свои структуру и целостность при прохождении через кишечник. В кишечнике иммунная система распознает коллаген как безопасный, что способствует поддержанию нормального функционального состояния суставов и хрящевой ткани. Неденатурированный (нативный) коллаген типа II невозможно получить из продуктов питания, так как он не сохраняется при термической обработке.
Такой, который будет отвечать, принятым стандартам качества, помогать сохранению нормального функционирования суставов и естественному обновлению хрящевой ткани.
Нативный коллаген II типа в составе Артнео – для здоровья суставов и хрящевой ткани
Оригинальный комплекс Артнео 9 содержит вещества, которые действуют в синергии:
Благодаря такому составу Артнео может способствовать уменьшению отечности и дискомфорта, улучшению функционального состояния суставов и хрящевой ткани.
Курс – 2 месяца приема. Необходимо пить по 1 капсуле в день.
Оригинальный состав комплекса позволяет запускать механизмы, которые позволяют иммунной системе распознавать неденатурированный коллаген II типа как собственный и безвредный для организма. Благодаря этому структуры хрящевой и суставной ткани могут постепенно восстанавливаться.
БАД. НЕ ЯВЛЯЕТСЯ ЛЕКАРСТВЕННЫМ СРЕДСТВОМ
Московская область, город Подольск,
село Покров, ул. Сосновая, д. 1
+7 (495) 730-75-45
Внимание! Обращение на сайт не является заменой консультации у врача.
Основа основ, или Как выбрать правильный коллаген?
Человеческий организм — это сложная и многогранная система. Важнейшей составляющей тела человека является костно-мышечный каркас, который позволяет нам перемещаться в пространстве и познавать мир, защищает внутренние органы от физических воздействий, дает чувство свободы.
Кости, мышцы, сухожилия и кожа содержат соединительную ткань, которая в основном состоит из коллагена — самого распространенного типа белка в организме человека. Точные измерения показывают, что коллаген составляет до 35% всего белка в организме, т.е. человек состоит на 1/3 из него. Основная функция коллагена — это прочность и эластичность кожи, костей и гибкость суставов. С возрастом синтез коллагена в коже снижается, что приводит к потере эластичности кожи и развитию морщин. На уменьшение синтеза коллагена также влияют стресс, курение, неправильное питание, недосыпание, окислительное повреждение, солнечное излучение и ряд других факторов.
Сегодня ученым известно более 25 типов коллагена, однако 90% коллагена в организме человека относятся к 4-м основным типам: 1, 2, 3 и 5.
Самым грозным врагом коллагена является время: где-то после 35—40 лет его выработка начинает уменьшаться и процессы восстановления в коже, суставах и костях начинают страдать. Также ускоряют потерю коллагена излучение, курение и различные диетические ограничения, например питание с высоким содержанием углеводов (фаст-фуд) или низким содержанием антиоксидантов.
Коллаген — сложный белок, и для его синтеза и правильного функционирования необходимы адекватное поступление с пищей строительных материалов (аминокислот, ряда микроэлементов) и защитные факторы, нейтрализующие вредные факторы.
Рекомендуемые продукты, способствующие выработке коллагена в организме:
Правильное питание и физическая активность также имеют решающее значение для здоровья суставов. Научные исследования показали, что дополнительный прием коллагена может быть полезен для оптимального здоровья суставов и помогает укреплять кости, поддерживать здоровье кожи, волос, ногтей. Это белок показан для профилактики артрита, остепороза, возрастных нарушений и заболеваний суставов и мышц, старения кожи, морщин, целлюлита и даже — сердечно-сосудистых заболеваний и преждевременного старения. Необходим коллаген и при высоких нагрузках на скелет, кости и мышцы — при занятиях спортом и фитнесом, в подростковом периоде, после травм и операций.
Добавки с коллагеном, как правило, состоят из следующих аминокислот, которые ученые разделяют на три категории:
Производители коллагена используют разные источники для изготовления своего продукта. Одни компании извлекают сырье из животноводства (коровы), другие получают коллаген из рыб. California Gold Nutrition использует высококачественный коллаген из морских источников, идеально подходящий пескетарианцам, то есть тем людям, которые не употребляют мясо, но едят рыбу.
Коллагеновые добавки содержат широкий перечень аминокислот, необходимых для роста волос, поддержания здоровья кожи и сухожилий, а также здоровья костей. Коллаген отлично подойдет тем людям, которые хотят получать должный объем аминокислот только в составе добавок, без глютена и молочных продуктов.
Ситуации, при которых рекомендовано употребление добавок с коллагеном
Артрит и остеоартрит
Остеоартрит возникает в результате разрушения хряща в суставах. Исследование 2017 года с использованием животной модели показало, что добавки с коллагеном не только уменьшают воспаление суставов, но и предотвращают потерю хряща в них, а также способствуют восстановлению подвижности и объема движений.
Остеопороз
По мере старения человека его кости становятся тоньше. Люди с остеопорозом подвержены повышенному риску переломов костей, чаще всего — риску перелома бедра при случайном падении. К числу факторов риска возникновения остеопороза относятся курение и нехватка витамина D. Данному заболеванию также больше подвержены женщины в возрасте от 65 лет. Согласно результатам исследований, коллаген может помочь увеличить прочность костей, их устойчивость к переломам. Исследование 2005 года свидетельствует об увеличении прочности костей при приеме коллагена в виде добавок.
Повреждения и старение сухожилий
Сухожилия — это толстые волокнистые шнуры из коллагена. Сухожилия связывают мышцы с костями и отвечают за движение. Обеспечение прочности сухожилий играет важную роль в предотвращении травм. Травмы сухожилий распространены среди спортсменов и любителей спорта. Согласно данным исследования 2005 года, добавки с коллагеном повышают прочность сухожилий, а исследование 2016 года показало, что они также могут помочь увеличить толщину ахиллова сухожилия.
Здоровье кожи
Прием добавок с коллагеном призван улучшить состояние кожу изнутри, снабдив ее строительными компонентами. Исследования показывают, что коллагеновые добавки имеют многочисленные достоинства для кожи. По данным исследований, пищевые коллагеновые добавки могут быть полезными людям с целлюлитом и морщинами. Они также могут улучшить рост волос и ногтей.
Профилактика целлюлита?
Целлюлит — это патологическое состояние, которое люди пытались устранить на протяжении десятилетий. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании 2015 года был сделан вывод, что «. долгосрочная терапия с пероральным приемом БПК (биоактивные пептиды коллагена) приводит к улучшению симптомов целлюлита и оказывает положительное влияние на здоровье кожи». В этом исследовании женщины принимали коллаген в течение минимум 6 месяцев. Улучшения были отмечены уже через 3 месяца.
Уменьшение количества лицевых морщин
По данным исследования 2014 года, прием добавок с коллагеном помогает уменьшить число морщин на коже. Кроме того, двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, проведенное в 2014 году, показало улучшение эластичности кожи испытуемых, которые принимали 2500 мг коллагена в день в течение восьми недель, по сравнению с теми испытуемыми, которые принимали плацебо. Исследование 2012 года показало улучшение состояния морщин и снижение сухости кожи при приеме 1000 мг коллагена в течение 12 недель.
В результатах исследования 2016 года, опубликованных в Journal of Science of Food and Agriculture, содержится вывод о том, что пероральный прием коллагена «привел к значительному улучшению состояния при лицевых кожных заболеваниях, в том числе недостаточной влажности и эластичности кожи лица, наличия морщин и шероховатостей». В исследовании 2008 года сделан вывод о том, что «добавки, содержащие коллаген, полезны при индуцированном солнечным светом повреждении кожи и фотостарении». В итогах исследования 2015 года, опубликованных в Journal of Cosmetic Dermatology («Журнал косметической дерматологии»), сообщается, что «пероральные добавки с коллагеновыми пептидами эффективно уменьшают повреждения кожи, связанные со старением».
Рост ногтей и волос
Исследование 2017 года, опубликованное в Journal of Cosmetic Dermatology, показало, что прием добавки с 2500 мг коллагена привел к увеличению скорости роста ногтей на 12% и к снижению числа случаев сломанных ногтей на 42%. Кроме того, четверо из пяти испытуемых согласились с тем, что их общий внешний вид ногтей улучшился.
Как принимать добавки с коллагеном?
Чаще всего рекомендуется принимать 2500—5000 мг коллагена в день при дополнительном приеме витамина С, чтобы оптимизировать формирование коллагена и обеспечить антиоксидантную защиту.
На iHerb есть разнообразные формы и виды коллагена для любых жизненных ситуаций — любые дозировки, большое количество таблеток в упаковке, в жидкой форме/мягкие капсулы, порошке и т.п.
Неденатурированный коллаген II типа: строение, физиологическая роль, возможность медикаментозной коррекции при остеоартрите коленных суставов
Хрящ является специализированной аваскулярной и неиннервируемой тканью, состоящей из хондроцитов и синтезируемых ими компонентов экстрацеллюлярного матрикса (коллагена, протеогликана, неколлагеновых белков).
Хондроциты – клетки мезенхимального происхождения, функцией которых является не только синтез, но и регуляция экстрацеллюлярного матрикса, а также обеспечение регенерации в случае повреждения хряща. Форма, количество и синтетическая активность хондроцитов варьируются в зависимости от активируемых сигнальных каскадов: Wnt-β-катенина, трансформирующего фактора роста β (TGF-β), фактора роста фибробластов, костного морфогенетического протеина (BMP) и др. [1–3].
Протеогликаны имеют гидрофильные гликозаминогликановые цепи, которые образуют связи с молекулами воды и обеспечивают компрессионную устойчивость хряща. Основным протеогликаном считается аггрекан, на его долю приходится 25% сухой массы хряща. Связывающий белок стабилизирует связь аггрекана и гиалуроновой кислоты, что позволяет формировать крупные комплексы, включающие до 100 мономеров аггрекана [4].
Коллагеновые волокна представлены преимущественно волокнами II, IX и XI типов. За счет образования прочных ковалентных межмолекулярных связей они формируют в матриксе полимерные сети. Коллагеновые волокна обеспечивают прочность и растяжение хряща.
Синтез коллагена преимущественно происходит внутри фибробласта, за исключением ряда стадий, протекающих вне фибробласта. Важный момент синтеза – реакции гидроксилирования, после которых возможны дальнейшие модификации, необходимые для созревания коллагена. Катализируют реакции гидроксилирования специфические ферменты. Так, образование 4-гидроксипролина (входит в состав коллагена) катализирует пролингидроксилаза, в активном центре которой содержится железо. Фермент активен, если железо находится в двухвалентной форме, что обеспечивается аскорбиновой кислотой (витамин C). Дефицит аскорбиновой кислоты нарушает процесс гидроксилирования, что влияет на дальнейшие стадии синтеза коллагена. В результате синтезируется аномальный, более рыхлый коллаген. Эти изменения лежат в основе развития такого заболевания, как цинга.
У взрослых более 90% хрящевого матрикса представлено коллагеном II типа. Это спиралевидная белковая молекула, состоящая из трех идентичных α-цепей [4–6]. Указанные цепи кодируются геном COL2A1, при альтернативном сплайсинге которого могут синтезироваться разные изоформы коллагена II типа [7–9]. Сплайсинг – процесс вырезания участков молекулы РНК на уровне транскрипта, при котором получаются белки, частично тождественные, а частично измененные.
В 1999 г. было установлено, что изоформа проколлагена IIA типа может взаимодействовать своим амино-пропептидным концом c TGF-β и BMP-2 [10]. В здоровой хрящевой ткани признаки синтеза коллагена IIA отсутствуют. Однако у пациентов с остеоартритом (ОА) обнаруживается экспрессия проколлагена IIA, наиболее выраженная в средней и глубокой зонах хряща [11]. Мутации в гене COL2A1 ассоциируются с широким спектром фенотипических проявлений: синдромом Книста, синдромом Стиклера, внутриматочной гибелью плода в результате ахондроплазии, а также ранними формами ОА [12, 13].
Важная роль в развитии ОА отводится также коллагеназам – ферментам, которые синтезируются хондроцитами. Они разрезают волокна коллагена II типа на фрагменты, равные трем четвертым и одной четвертой общей длины [14].
Именно деградация и уменьшение количества коллагена II типа связаны с возникновением ОА. Продукт деградации коллагена II типа, такой как С-телопептид коллагена II типа (CTX-II), является одним из важнейших маркеров деструкции хряща [15].
Исходя из сказанного выше, интерес к коллагену II типа при ОА очевиден.
Для профилактики развития и комплексного лечения ОА в Российской Федерации зарегистрирована биологически активная добавка (БАД) неденатурированного коллагена II типа, получаемого из хряща грудины цыплят (UC-II®), – Сустафлекс®. Полный цикл производства данного средства организован во Франции, что гарантирует высокое европейское качество. Доказательства его эффективности и безопасности получены при соблюдении надлежащей медицинской практики.
В состав БАД входят неденатурированный коллаген II типа (UC-II® 40 мг), витамин C (аскорбиновая кислота 80 мг), витамин D3 (холекальциферол 5 мкг), медь (бисглицинат меди 1 мг), марганец (цитрат марганца 2 мг).
Сустафлекс® выпускается в капсулах небольшого размера. Режим применения – один раз в день.
Необходимо отметить, что БАД занимают промежуточное положение между фармакологией (лекарственными средствами) и диетологией (продуктами питания), используются как дополнительный источник пищевых и биологически активных веществ для оптимизации разных видов обмена веществ, нормализации и/или улучшения функционального состояния органов и систем, снижения риска заболеваний, нормализации микрофлоры желудочно-кишечного тракта и др. Эта область знаний имеет несколько названий, в том числе фармаконутрициология. В настоящее время ей уделяется все большее внимание во всем мире.
БАД не признаны в полной мере лекарственными средствами, поэтому не подпадают под юридические акты, контролирующие оборот препаратов. Нет и глобальных документов, в которых четко сформулированы требования и указания к разработке, выпуску и контролю БАД. Например, мелатонин в США рассматривается как добавка к пище. Однако в Австралии он является полноценным рецептурным препаратом. Безрецептурные препараты хондроитина и гликозамина, а также их комбинации в большинстве стран относятся к БАД и продаются в продуктовых магазинах. В нашей стране они зарегистрированы как симптоматические лекарственные средства замедленного действия для лечения остеоартрита и продаются только в аптеках.
В настоящее время США занимают лидирующее место как по производству, так и по потреблению БАД – около 90 000 продуктов с объемом рынка примерно 30 млрд долларов. На страны Европы приходится примерно 24% общего количества потребляемых БАД, на Японию – 13%. В США добавки к пище употребляет практически половина совершеннолетнего населения. В Японии 78% жителей включают их в рацион и считают незаменимым элементом питания [16, 17]. Определенную сложность представляет анализ рынка БАД в странах Востока. Алиментарная коррекция является одним из фундаментальных принципов традиционной восточной медицины и прочно связана с социально-культурными особенностями региона. Тем не менее ежегодный прирост мирового рынка БАД на 7% связывают с постоянно увеличивающимся спросом на них в экономически активно развивающихся странах, таких как Индия и Китай.
В Российской Федерации рынок БАД с 2001 по 2012 г. увеличился в 20 раз. В 2018 г. он составил порядка 50 млрд рублей с тенденцией к увеличению темпов продаж в среднем на 4–8% в месяц. При этом наибольший интерес потребители проявляют к витаминно-минеральным комплексам и общеукрепляющим средствам [16, 18].
Приходится констатировать, что на данный момент нет единой общепринятой международной терминологической базы для определения БАД. В то же время существуют разные классификации БАД – в зависимости от состава и физиологического действия, способов получения и формы производства.
В России при применении БАД ориентируются на Реестр лекарственных средств (РЛС) [19], Гигиенические требования безопасности и пищевой ценности пищевых продуктов [20], методические указания «Пищевые продукты и пищевые добавки. Определение безопасности и эффективности биологически активных добавок к пище» [21], а также классификацию District Sales Manager (ЗАО «Группа ДСМ»). Данная группа на территории нашей страны осуществляет мониторинг всех секторов фармацевтики, отслеживает продажи в аптеках нелекарственных товаров – лечебной косметики и парафармацевтики (БАД, диагностические приборы, средства личной гигиены, изделия медицинского назначения и т.д.) [18].
Следует отметить, что в ревматологии накоплен многолетний опыт использования БАД, в состав которых входит хондроитин, или гликозамин, или их комбинация. В настоящее время они рассматриваются как симптоматические лекарственные средства замедленного действия (SYmptomatic Slow Acting Drugs for OsteoArthritis – SYSADOA), хотя изначально расценивались как пищевые добавки. В 2014 г. эксперты Европейского общества по клиническим и экономическим аспектам остеопороза и остеоартрита впервые предложили, а в 2019 г. доработали единый пошаговый алгоритм лечения ОА, который успешно внедрен во многих странах, в том числе в России [22–24]. Справедливости ради следует отметить, что в недавно опубликованных (февраль 2020 г.) рекомендациях Американского колледжа ревматологов по ведению больных ОА суставов рук, коленных и тазобедренных суставов использование гликозамина, хондроитина сульфата, а также метотрексата и гидроксихлорохина не рекомендуется [25].
Однако анальгетическая активность SYSADOA не вызывает сомнений. Оценке эффективности и безопасности хондроитина и гликозамина при ОА посвящены систематические обзоры независимого общества Кохрейн. Так, анальгетический эффект хондроитина был доказан в большинстве плацебоконтролируемых исследований. Из этого можно сделать вывод, что разница между конвенциональными (согласованными) терапевтическими средствами и альтернативными заключается в степени подкрепления информацией, накопленной в клинических исследованиях и систематических обзорах [26].
Терапевтические свойства неденатурированного коллагена II типа (UC-II®), входящего в состав Сустафлекса, оценены в целом ряде исследований – на животных моделях, добровольцах и пациентах с гонартрозом первой и второй стадии по классификации Келлгрена – Лоуренса. Так, при исследовании острой токсичности крысы Sprague Dawley получали указанный выше продукт в дозе 5000 мг/кг в течение 14 дней. Гибели животных, клинических признаков токсичности и патологических изменений со стороны внутренних органов не выявлено. При изучении субхронической токсичности крысы Sprague Dawley получали исследуемый продукт в дозе 30, 300 или 1000 мг/кг в течение 90 дней. Все животные выжили. Существенных изменений массы тела и патологических изменений внутренних органов при гистопатологическом исследовании не обнаружено [27, 28].
На животных моделях остеоартрита продемонстрировано, что после воздействия повреждающего фактора применение неденатурированного коллагена приводит к сохранению целостности губчатого вещества кости, повышению способности выдерживать нагрузку весом и уменьшению формирования остеофитов, разрушения хряща [29]. В другой работе, также проведенной на крысах, было показано, что прием неденатурированного коллагена II типа в течение 13 дней способствует достоверно значимому снижению уровня CTX-II в плазме и моче, а также повышению порога болевой чувствительности [30].
Предполагаемый механизм действия неденатурированного коллагена II типа (UC-II®) связан с феноменом оральной толерантности [31].
Иммунологическая толерантность – состояние, при котором не развивается иммунный ответ на собственные или чужеродные антигены. Выделяют центральную и периферическую иммунную толерантность. Центральная реализуется на этапе развития лимфоцитов в тимусе или костном мозге путем уничтожения Т- и В-лимфоцитов, которые «узнают» собственные антигены организма. Периферическая толерантность развивается в лимфатических узлах или других органах и тканях путем инактивации (анергии) или деплеции зрелых лимфоцитов, которые покинули центральные органы иммунной системы [32].
Оральная толерантность – одна из форм периферической толерантности, которая представляет собой состояние специфического подавления клеточного и гуморального иммунного ответа на антигены, поступившие, как правило, пероральным путем. Считается, что данный феномен является защитным механизмом, который предотвращает развитие реакций гиперчувствительности на «безопасные» антигены пищи и бактерии микробиоты кишечника. Дисрегуляция этого процесса может привести к развитию пищевой аллергии и целиакии [33].
Первое описание оральной толерантности дано H.G. Wells и Т.В. Osborne в 1911 г. Так, у морских свинок, которые получали большое количество кукурузы, не развивалась анафилактическая реакция к зеину, основному белку кукурузы, в отличие от морских свинок с другим рационом. В последующем было выполнено немало исследований в этой области. В них продемонстрировано, что предварительное поступление антигенов в организм per os приводит к подавлению реакций гиперчувствительности к этим же антигенам, но введенным парентерально [34]. Несмотря на то что подавляющее большинство макромолекул, потребляемых в пищу, распадаются в желудочно-кишечном тракте, часть антигенов остаются интактными и поглощаются в количестве, достаточном для того, чтобы вызвать значительные изменения в иммунной системе – угнетается как клеточный, так и гуморальный иммунитет [35].
Точные механизмы развития оральной толерантности изучены не до конца. Главная роль принадлежит интестинальной иммунной системе, которая подразделяется на индуктивную и эффекторную. Индуктивная включает пейеровы бляшки и изолированные лимфоидные фолликулы (GALT-лимфоидная ткань, ассоциированная с кишечником), собственную пластинку слизистой оболочки (lamina propria) и мезентеральные лимфатические узлы. Эффекторная – эпителий кишечника, а также lamina propria, где расположены активированные Т-клетки и плазматические клетки, секретирующие антитела. В индуктивную зону антигены поступают из просвета кишечника через специализированные М-клетки GALT-системы или посредством диффузии, трансцитоза. В дальнейшем антигены поглощаются дендритными клетками. Ключевую роль в развитии оральной толерантности играют CD103+-дендритные клетки собственной пластинки слизистой оболочки, которые фагоцитируют антигены, а затем мигрируют в мезентеральные лимфатические узлы. В мезентеральных лимфатических узлах CD103+-дендритные клетки продуцируют ретиноевую кислоту, которая индуцирует экспрессию кишечных хоминговых рецепторов α4β7-интегринов и C-C хемокинового рецептора 9 на антиген-специфических Т-клетках и способствует TGF-β-зависимой дифференцировке наивных СD4+-Т-клеток в Foxp3+-индуцированные регуляторные Т-клетки. Т-регуляторные клетки мигрируют в собственную пластинку слизистой оболочки, где подавляют развитие иммунного ответа путем ингибирования пролиферации Т-клеток и образования провоспалительных цитокинов. Т-регуляторные клетки могут оказывать и системный эффект, когда покидают lamina propria и поступают в кровоток [29, 35–40].
Эффективность и безопасность неденатурированного коллагена II типа (UC-II®) доказаны в двойном слепом рандомизированном плацебоконтролируемом исследовании, в которое было включено 55 добровольцев. Участники исследования не страдали остеоартритом, однако испытывали дискомфорт в коленных суставах при значительной физической нагрузке. Случайным образом их разделили на две группы: первая (n = 27) в течение четырех месяцев получала неденатурированный коллаген II типа в дозе 40 мг, вторая (n = 28) – плацебо. Эффективность терапии оценивали по степени сгибания и разгибания коленных суставов, а также времени возникновения дискомфорта в коленных суставах при нагрузке. В группе неденатурированного коллагена отмечено статистически значимое улучшение разгибания в коленных суставах по сравнению с группой плацебо (р = 0,011). Кроме того, зафиксировано значимое улучшение разгибания в коленных суставах относительно исходных данных (р = 0,002). Время между началом физической нагрузки и возникновением дискомфорта в коленных суставах также увеличилось (р = 0,019). В группе плацебо статистически достоверной разницы не обнаружено. За время приема препарата побочные эффекты терапии не зарегистрированы [41].
