Научные результаты биомедицинских исследований
Aннотация
В статье проведен обзор и сравнительная характеристика различных марок поливинилпирролидона, широко используемого в современном промышленном производстве лекарственных средств. Выявлено, что основными свойствами данной группы вспомогательных веществ является способность влиять на растворимость действующих веществ и их высвобождение, выступать в качестве разрыхляющих, связывающих веществ, пленкообразователей и наполнителей, уменьшать раздражающий эффект некоторых субстанций (контактирующих со слизистыми оболочками), обеспечивать загущение и пролонгацию в составе офтальмологических лекарственных форм. Одним из главных производителей Коллидонов является немецкая фирма BASF, которая выпускает как нерастворимые марки поливинилпирролидона (Коллидон CL, Коллидон CL-M, Коллидон SR), так и водорастворимые (Коллидон 12 PF, Коллидон 17 PF, Коллидон 25, Коллидон 30, Коллидон 90 F, Коллидон VA 64). Благодаря обширному спектру свойств Коллидоны используются в составе большинства лекарственных форм, преимущественно таблеток (в том числе в составе покрытия), глазных капель и гелей.
Введение
К современным вспомогательным веществам для фармацевтической технологии предъявляются все более жесткие требования – они должны не только обеспечивать необходимые физико-технологические свойства промежуточных продуктов производства, но и зачастую влиять на растворимость субстанций, участвовать в создании сложных структур для модифицированного высвобождения активных компонентов, в некоторых случаях, быть апирогенными и сохранять свои свойства в широком диапазоне температур и значений pH.
Основная часть
В настоящее время известно более 6000 наименований вспомогательных веществ, используемых в фармацевтическом производстве, поэтому остро встает вопрос грамотного подбора определенных типов вспомогательных веществ, либо их комбинаций, обеспечивающих оптимизацию проведения технологического процесса и получения готовой лекарственной формы, соответствующей всем международным стандартам.
Среди множества вспомогательных веществ можно выделить производные винилпирролидона, проявляющих разнообразные свойства и относящиеся к разным группам вспомогательных веществ (загустители-пролонгаторы, связующие, пленкообразователи, солюбилизаторы, стабилизаторы и т.д.).
Одной из крупнейших фирм производителей поливинилпирролидонов является немецкая фирма BASF, выпускающая свою продукцию под наименованием Kollidon ® с середины прошлого века [5]. Разнообразные свойства, проявляемые этой группой вспомогательных веществ диктуют необходимость систематизации и конкретизации данных, характеризующих их физико-химические и технологические характеристики, из которых вытекает способ и область применения этой группы вспомогательных веществ.
Цель работы: характеристика физико-химических и технологических свойств различных марок загустителей-прологаторов, производных винилпирролидона.
Материалы и методы исследования
Объектом исследования является ассортимент различных марок вспомогательных веществ класса поливинилпирролидона, используемых в составе различных лекарственных форм. Исследования проводили посредством контент-анализа литературных данных, используя структурный и графический методы анализа.
Результаты и обсуждение
Фирмой BASF выпускаются Коллидоны с различными физико-химическими и технологическими характеристиками, что позволяет подобрать определенную марку для конкретного процесса и с заданными свойствами. Различные марки поливинилпирролидона (ПВП, Коллидона) получают в результате полимеризации N-винилпирролидона.
Структурная формула ПВП представлена на рис. 1.
Механизм проведения реакции таков, что на завершающей стадии могут быть получены ПВП практически любой молекулярной массы. Растворимые марки Коллидона (Повидоны) относят сегодня к одним из наиболее универсальных и широко используемых в фармацевтической промышленности вспомогательных веществ. Нерастворимые виды (Кросповидоны) широко применяются в фармации, а так же для производства напитков в качестве набухающего губчатого полимера, обладающего селективными адсорбционными характеристиками. Такие характеристики, как способность улучшать распадаемость таблеток, гидрофилизировать нерастворимые лекарственные вещества, а так же адсорбироваться и образовывать комплексы, позволяют использовать их в качестве разрыхляющих, связующих веществ, а так же наполнителей. В настоящее время такие марки (Коллидон CL) считают одними из самых эффективных средств, обеспечивающих распадаемость таблеток [1, 5].
Водорастворимый Коллидон VA 64 часто используется в качестве связующего и пленкообразующего реагента, в особенности для твердых лекарственных форм.
Современный ассортимент растворимых марок Коллидона представлен следующими фармацевтическими продуктами: Коллидон 12 PF, Коллидон 17 PF, Коллидон 25, Коллидон 30, Коллидон 90 F. Аббревиатура «PF» обозначает «Pyrogen Free», что говорит о том, что продукт не содержит бактериальных эндотоксинов. Числовое значение (К) указывает на среднюю молекулярную массу, которая всегда является частью торгового названия.
Все марки Коллидона являются фармацевтически чистыми. Они представляют собой сыпучий белый или желтовато-белый порошок с частицами различного размера. Типичный запах продуктов неодинаков и зависит от метода их синтеза (например, Коллидон 25 и Коллидон 30 обладают слабым аммиачным запахом).
Все растворимые марки образуют водные растворы, обладающие очень слабым специфическим вкусом [5]. Одной из основных характеристик растворимых марок Коллидона является их универсальная растворимость в широком спектре растворителей от сильно гидрофильных, таких, как вода, до гидрофобных жидкостей, как бутанол. Режим и скорость растворения типичны для полимеров.
Добавление Коллидона не влияет на поверхностное натяжение и электропроводность растворов, содержащих ПАВ.
Вязкость водных растворов различных марок зависит от их средней молекулярной массы. Типичные значения вязкости приведены в таблице 1 [5].
Типичные значения динамической вязкости 10% водных растворов марок Коллидона (капиллярный вискозиметр, 20°С)
Typical dynamics of viscosity values for 10% aqueous solutions of the soluble Kollidon grades (capillaty viscosimetr, 20°С)
Лорноксикам (Lornoxicam)
Владелец регистрационного удостоверения:
Лекарственные формы
Форма выпуска, упаковка и состав препарата Лорноксикам
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, круглые, двояковыпуклые; на поперечном разрезе ядро желтого цвета.
| 1 таб. | |
| лорноксикам | 4 мг |
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат (сахар молочный), кроскармеллоза натрия (примеллоза), повидон К-30 (коллидон К30), целлюлоза микрокристаллическая (тип 101), магния стеарат.
Состав оболочки: [Опадрай II 85F220100 желтый, содержащий поливиниловый спирт, титана диоксид, макрогол 4000, тальк, краситель железа оксид желтый, или поливиниловый спирт, титана диоксид, макрогол 4000 (полиэтиленгликоль 4000, полиэтиленоксид 4000), тальк (марка ТМО), краситель железа оксид желтый].
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, круглые, двояковыпуклые; на поперечном разрезе ядро желтого цвета.
| 1 таб. | |
| лорноксикам | 8 мг |
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат (сахар молочный), кроскармеллоза натрия (примеллоза), повидон К-30 (коллидон К30), целлюлоза микрокристаллическая (тип 101), магния стеарат.
Состав оболочки: [Опадрай II 85F220100 желтый, содержащий поливиниловый спирт, титана диоксид, макрогол 4000, тальк, краситель железа оксид желтый, или поливиниловый спирт, титана диоксид, макрогол 4000 (полиэтиленгликоль 4000, полиэтиленоксид 4000), тальк (марка ТМО), краситель железа оксид желтый].
Фармакологическое действие
НПВС, относится к классу оксикамов. Оказывает выраженное противовоспалительное и анальгезирующее действие, а также обладает жаропонижающим и антиагрегантным действием.
Фармакокинетика
Лорноксикам быстро и полностью абсорбируется из ЖКТ после приема внутрь и из места введения при в/м инъекции. C max в плазме достигается примерно через 1-2 ч после приема внутрь и через 15 мин после в/м введения.
Абсолютная биодоступность составляет 90-100%.
Связывание с белками плазмы составляет 99% и не зависит от концентрации активного вещества.
Лорноксикам полностью метаболизируется. В плазме крови присутствует в основном в неизмененном виде и, в меньшей степени, в форме гидроксилированного метаболита, который не обладает фармакологической активностью.
У лиц пожилого возраста, а также у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью не обнаружено значимых изменений фармакокинетических параметров лорноксикама.
Показания активных веществ препарата Лорноксикам
Ревматоидный артрит, остеоартрит, анкилозирующий спондилит, суставной синдром при обострении подагры, бурсит, тендовагинит.
Умеренный и выраженный болевой синдром (в т.ч. артралгия, миалгия, невралгия, люмбаго, ишиалгия, мигрень, зубная и головная боль, альгодисменорея, боль при травмах, ожогах. Лихорадочный синдром (при простудных и инфекционных заболеваниях).
Открыть список кодов МКБ-10
| Код МКБ-10 | Показание |
| K08.8 | Другие уточненные изменения зубов и их опорного аппарата (в т.ч. зубная боль) |
| M05 | Серопозитивный ревматоидный артрит |
| M10 | Подагра |
| M13.9 | Артрит неуточненный |
| M15 | Полиартроз |
| M19.9 | Артроз неуточненный |
| M25.5 | Боль в суставе |
| M42 | Остеохондроз позвоночника |
| M45 | Анкилозирующий спондилит |
| M54.1 | Радикулопатия |
| M54.3 | Ишиас |
| M54.4 | Люмбаго с ишиасом |
| M65 | Синовиты и теносиновиты |
| M70 | Болезни мягких тканей, связанные с нагрузкой, перегрузкой и давлением |
| M71 | Другие бурсопатии |
| M79.1 | Миалгия |
| M79.2 | Невралгия и неврит неуточненные |
| N94.4 | Первичная дисменорея |
| N94.5 | Вторичная дисменорея |
| R50 | Лихорадка неясного происхождения |
| R51 | Головная боль |
| R52.0 | Острая боль |
| R52.2 | Другая постоянная боль (хроническая) |
Режим дозирования
Побочное действие
Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, крапивница, ангионевротический отек, бронхоспазм.
Прочие: отечный синдром, шум в ушах, изменение массы тела.
Противопоказания к применению
Применение при беременности и кормлении грудью
Применение при нарушениях функции печени
Противопоказан при тяжелой печеночной недостаточности.
При нарушениях функции печени лорноксикам следует применять только после тщательной оценки ожидаемой пользы терапии и возможного риска
Применение при нарушениях функции почек
Противопоказан при тяжелой почечной недостаточности.
При небольшой степени нарушения функции почек (уровень сывороточного креатинина 150-300 мкмоль/л) лорноксикам следует применять только после тщательной оценки ожидаемой пользы терапии и возможного риска. С осторожностью применять при умеренно выраженной почечной недостаточности.
У пациентов с нарушениями функции почек в период лечения необходим регулярный контроль их функции.
Применение у детей
Применение у пожилых пациентов
С осторожностью применять у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет).
Пациентам пожилого возраста при применении лорноксикама показан контроль АД.
Особые указания
С осторожностью применять при эрозивно-язвенных поражениях и кровотечениях из ЖКТ (в анамнезе), умеренно выраженной почечной недостаточности, состояниях после хирургических вмешательств, у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет), у пациентов с массой тела менее 50 кг.
Лорноксикам следует применять только после тщательной оценки ожидаемой пользы терапии и возможного риска в следующих случаях: небольшая степень нарушения функции почек (уровень сывороточного креатинина 150-300 мкмоль/л); сердечная недостаточность и другие состояния, сопровождающиеся снижением ОЦК и почечного кровотока; нарушения функции печени; артериальная гипертензия и состояния, сопровождающиеся задержкой жидкости, отеками; пациенты, перенесшие обширное оперативное вмешательство.
У пациентов с нарушениями функции почек в период лечения необходим регулярный контроль функции почек.
Пациентам пожилого возраста, а также больным с артериальной гипертензией при применении лорноксикама показан контроль АД.
При длительном применении необходимо периодически контролировать картину периферической крови, а также показатели функции печени и почек.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами
Поскольку лорноксикам уменьшает скорость психомоторных реакций, в период применения следует соблюдать особую осторожность при управлении автомобилем и других потенциально опасных видах деятельности.
Лекарственное взаимодействие
При одновременном применении с антикоагулянтами, ингибиторами агрегации тромбоцитов возможно увеличение времени кровотечения и повышение риска развития кровотечений.
При одновременном применении уменьшается гипотензивное действие бета-адреноблокаторов и ингибиторов АПФ.
При одновременном применении усиливается гипогликемическое действие производных сульфонилмочевины.
При одновременном применении уменьшается мочегонное и гипотензивное действие диуретиков.
Таданорд (Tadanord)
Владелец регистрационного удостоверения:
Произведено:
Лекарственные формы
Форма выпуска, упаковка и состав препарата Таданорд
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, круглые, двояковыпуклые, с риской с одной стороны; на поперечном разрезе ядро таблетки белого или почти белого цвета.
| 1 таб. | |
| тадалафил | 5 мг |
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой розовато-оранжевого цвета, круглые, двояковыпуклые; на поперечном разрезе ядро таблетки белого или почти белого цвета.
| 1 таб. | |
| тадалафил | 20 мг |
Фармакологическое действие
Средство для лечения нарушений эрекции, является обратимым селективным ингибитором специфической ФДЭ5 цГМФ. Когда сексуальное возбуждение вызывает местное высвобождение оксида азота, ингибирование ФДЭ5 тадалафилом приводит к повышению уровня цГМФ в кавернозном теле полового члена. Следствием этого является релаксация гладких мышц артерий и приток крови к тканям полового члена, что и вызывает эрекцию. Тадалафил неэффективен при отсутствии сексуального стимулирования.
Действует в течение 36 ч. Эффект проявляется уже через 16 мин после приема внутрь при наличии сексуального возбуждения.
Тадалафил у здоровых лиц не вызывает достоверного изменения систолического и диастолического давления, по сравнению с плацебо в положении лежа (среднее максимальное снижение составляет 1.6/0.8 мм рт.ст. соответственно) и стоя (среднее максимальное снижение составляет 0.2/4.6 мм рт.ст. соответственно). Тадалафил не вызывает достоверного изменения ЧСС.
Тадалафил не вызывает изменений распознавания цвета (голубой/зеленый), что объясняется его низким сродством к ФДЭ6. Кроме того, не отмечается влияния тадалафила на остроту зрения, электроретинограмму, внутриглазное давление и размер зрачка.
Клинически значимого влияния на характеристики спермы у мужчин, принимавших тадалафил в суточных дозах в течение 6 мес, не выявлено.
Фармакокинетика
После приема внутрь тадалафил быстро всасывается. C max достигается в среднем через 2 ч. Скорость и степень всасывания не зависят от приема пищи. Фармакокинетика тадалафила у здоровых лиц линейна в отношении времени и дозы. В диапазоне доз от 2.5 до 20 мг AUC увеличивается пропорционально дозе. C ss в плазме достигаются в течение 5 дней при приеме препарата 1 раз/сут.
Фармакокинетика тадалафила у пациентов с нарушением функции эрекции аналогична фармакокинетике препарата у лиц без нарушения функции эрекции.
V d составляет около 63 л, что указывает на то, что тадалафил распределяется в тканях организма. В терапевтических концентрациях 94% тадалафила связывается с белками плазмы. У здоровых лиц менее 0.0005% введенной дозы обнаружено в сперме.
Метаболизируется с участием изофермента CYP3A4. Основным циркулирующим метаболитом является метилкатехолглюкуронид, который в 13 000 раз менее активен в отношении ФДЭ5, чем тадалафил, поэтому маловероятно, что этот метаболит является клинически значимым.
У пациентов с почечной недостаточностью легкой (КК от 51 до 80 мл/мин) или средней степени тяжести (КК от 31 до 50 мл/мин) AUC больше, чем у здоровых лиц.
Коллидон 90f что это
Актуальной в настоящее время остается проблема выбора ранозаживляющих, противонарывных и противовоспалительных наружных лекарственных препаратов (ЛП), поскольку по статистике каждый десятый человек подвержен травматическим повреждения, а именно: ожогам, порезам, ссадинам, царапинам и пр. Чаще всего такие раневые поверхности закрываются пластырем или обрабатывается перекисью водорода и бриллиантовым зеленым, что позволяет в какой-то степени определить микробиологическую эффективность. Однако существует такая лекарственная форма, как пленки, которые представляют собой твердую пластичную полимерную мембрану, содержащую лекарственные вещества (ЛВ) в определённых дозах для получения требуемого терапевтического эффекта.
В табл. 1 проведено сравнение достоинств и недостатков двух ЛФ, а именно пленок и пластырей.
Из представленных показателей можно судить о том, что ЛФ пленки более удобна по сравнению с пластырями.
Выбор действующего вещества, как основы для пленки, также разнообразен. Нами были выбраны биогенные стимуляторы, а именно алоэ экстракт жидкий и актовегин.
Сравнительная характеристика ЛФ – пленки и пластыри
Быстрое прилипание к коже, а следовательно фиксированный контакт
Частая смена пленки в отдельных случаях
Постоянный эффективный бактериальный барьер
Восприимчивость к механическому воздействию
Отсутствие токсических свойств
Достаточно сложная технология приготовления.
Торможение роста патогенной микрофлоры
Гибкость и эластичность
Комфортность; не требует использования медицинского персонала
Значительный срок годности
Легкое удаление с поверхности кожи
Получение меньшего эффекта потенцирования или ослабления фармакологического действия препарата при длительном применении
Возможно раздражение кожи из-за аллергической реакции.
Возможность немедленно прекратить лечение
Достаточно сложная технология приготовления.
Удобство и простота применения.
Таким способом можно доставлять лишь сильнодействующие лекарственные вещества, обладающие определенными физико-химическими свойствами
Комфортность; не требует использования медицинского персонала
Под биогенными стимуляторами понимают вещества, повышающие защитные и резистентные свойства организма к неблагоприятным воздействиям внешней среды. В медицине биогенные стимуляторы нашли применение в глазной практике при поражении сетчатки, роговицы, атрофии зрительного нерва, помутнении стекловидного тела. В хирургической практике используют для усиления регенерации при костных переломах, длительно незаживающих ранах и язвах, для ускорения рассасывания рубцов ткани, послеоперационных спаек. Их используют при хронических воспалительных заболеваниях: артритах, радикулитах, миазитах, миалгиях, а также в гинекологической практике [3]. Отметим также достаточно широкое применение пленок в офтальмологической и зубной практике, однако они не менее эффективны лечения ран и ожогов.
Цель исследования заключалась в разработке технологии лекарственных пленок, содержащих в качестве действующих компонентов алоэ экстракт жидкий и актовегин.
Материалы и методы исследования
Материалами исследования были выбраны компоненты растительной и животной природы. ЛФ состоит из трех частей: основы, действующих веществ и вспомогательных компонентов. Основа лекарственной пленки представлена бенецелом, не препятствующим газообмену кожи и удобным в применении. Растворителем, как и в большинстве ЛФ, является вода очищенная. В качестве основных действующих веществ выбраны экстракт алоэ жидкий, обладающий антибактериальным, противовоспалительным, противоожоговым и ранозаживляющим действием [1] и освобожденный от белка экстракт из крови телят актовегин, ускоряющий метаболизм АТФ и повышающий энергетические ресурсы клетки. Вспомогательный комплекс пленки весьма разнообразен. В качестве загустителя использован высокоэффективный связующий, стабилизатор коллидон – 90F, для повышения пластичности пленки был добавлен глицерин. Пласдон К-29/32 дезинтоксикационное средство, повышающее биологическую доступность ЛВ, а мирамистин защищает от развития микроорганизмов и мембрану, и поврежденную поверхность кожи.
Нами был проведен ряд экспериментов в ходе которых выявлена оптимальная технология получения лекарственных пленок.
В сухой химический стакан отвешивают, предварительно отвешенное количество бенецела, затем туда же помещают коллидон и пласдон. В ступку отвешивают актовегин, измельчают и перемещают в химический стакан. Мерным пальчиком отмеривают воду очищенную и добавляют к указанным ранее ингредиентам, после чего, предварительно отмеренные, глицерин, мирамистин, экстракт алоэ жидкий помещают в химический стакан. Тщательно перемешивают до образования однородной массы и ставят в сушилку на 2 часа. После дают остыть и упаковывают.
Результаты исследования и их обсуждение
Результат исследования технологии получения ЛФ позволил выявить оптимальный состав и технологию приготовления лекарственной пленки. Количественное определение было проведено методом окисляемости [5]. В табл. 2 представлены данные количественного определения, из которых следует что экстракт алое жидкий для инъекций соответствует стандартам ФС 42-2572-95.
Основные параметры разработанной ЛФ – пленки
ИНСТРУКЦИЯ
по медицинскому применению лекарственного препарата
Торговое наименование препарата
Международное непатентованное наименование
Лекарственная форма
Состав
1 таблетка содержит:
Описание
Фармакотерапевтическая группа
Анксиолитическое средство (транквилизатор)
Код АТХ
Фармакодинамика:
Успокаивающий эффект не сопровождается миорелаксацией и нарушением координации движений. Не снижает умственную и двигательную активность поэтому Мебикар® можно применять в течение рабочего дня или учебы. Не создает приподнятого настроения ощущения эйфории.
Снотворным эффектом не обладает но усиливает действие снотворных средств и нормализует течение сна при его нарушениях.
Мебикар® облегчает или снимает никотиновую абстиненцию.
Фармакокинетика:
Показания:
Неврозы и неврозоподобные состояния протекающие с явлениями раздражительности эмоциональной неустойчивости тревоги и страха.
Кардиалгии различного генеза не связанные с ишемической болезнью сердца.
Для улучшения переносимости нейролептиков и транквилизаторов с целью устранения вызываемых ими соматовегетативных и неврологических побочных эффектов.
В составе комплексной терапии для уменьшения зависимости от курения табака.
Противопоказания:
Гиперчувствительность к компонентам препарата.
Беременности и период грудного вскармливания.
Не рекомендуется детям до 18 лет.
Способ применения и дозы:
Внутрь по 300-500 мг 2-3 раза в день (независимо от приема пищи).
Побочные эффекты:
Снижение артериального давления и температуры тела не являются показаниями для отмены препарата и нормализуются самостоятельно.
Передозировка:
Токсичность препарата очень низкая. Типичная клиническая картина передозировки отсутствует. Проявления тяжелых отправлений не зарегистрированы. Могут наблюдаться слабость гипотензия головокружение.
Получены два сообщения о случаях передозировки. Однократный прием лекарственного средства при попытке суицида в дозе 30 г не привел к развитию летального исхода.
Лечение: при передозировке проводят общепринятые методы детоксикации в том числе промывание желудка и симптоматическую терапию.
Специфический антидот не известен.
Взаимодействие:
Мебикар® можно сочетать с нейролептиками транквилизаторами (бензодиазепинами) снотворными средствами антидепрессантами и психостимуляторами.
Особые указания:
Привыкание зависимость (психическая и физическая) и синдром отмены Мебикара® не установлены.
Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:
Препарат может вызвать понижение артериального давления и слабость что может отрицательно повлиять на способность управлять транспортным средством и обслуживать механизмы. Следует соблюдать осторожность.
Форма выпуска/дозировка:
Упаковка:
По 10 таблеток в контурную ячейковую упаковку.
1 или 2 контурные ячейковые упаковки вместе с инструкцией по применению помещают в пачку.
Условия хранения:
При температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности:
Не использовать по истечении срока указанного на упаковке.
Условия отпуска
Производитель
Открытое акционерное общество «Татхимфармпрепараты» (ОАО «Татхимфармпрепараты» ), 420091, Татарстан Республика, Казань, Беломорская, д.260, Россия
