Комбинированная терапия артериальной гипертонии: эффективно и удобно
Опубликовано в журнале:
«Русский медицинский журнал», 2011, ТОМ №19, № 2, с. 1-6
Профессор Л.М. Житникова
1 МГМУ имени И.М. Сеченова
Артериальная гипертензия (АГ) является одной из наиболее актуальных проблем здравоохранения как в России, так и во всем мире. Это обусловлено ее широкой распространенностью и высоким риском осложнений – ишемической болезни сердца (ИБС), мозговых инсультов, сердечной и почечной недостаточности.
В России у 40% мужчин и женщин старше 18 лет отмечаются повышенные показатели артериального давления (АД). Наибольшее число больных АГ в старших возрастных группах. Среди молодых людей распространенность АГ ниже, однако чем раньше она развивается, тем существеннее влияет на продолжительность жизни, уменьшая ее. Известно, что ожидаемая продолжительность жизни мужчины, у которого в возрасте 35 лет уровень АД – 120/80 мм рт. ст., составляет 76 лет. В то же время ожидаемая продолжительность жизни 35–летнего мужчины с уровнем АД 150/100 мм рт. ст. составляет всего лишь 55 лет (при отсутствии врачебного вмешательства) [1].
Необходимость снижения повышенного АД опирается на огромную доказательную базу и на сегодняшний день не вызывает сомнений. Польза от снижения АД до целевых значений подтверждается как результатами проспективных клинических испытаний, так и реальным увеличением продолжительности жизни взрослого населения США и Западной Европы по мере улучшения популяционного контроля А Г. В частности, мета–анализ 61 проспективного и обсервационного исследования (1 млн. пациентов, 12,7 млн. пациенто–лет) показал, что снижение систолического АД (САД) всего на 2 мм рт. ст. обеспечивает снижение риска смерти от ИБС на 7%, а смерти от мозгового инсульта на 10%, снижение же АД на 20/10 мм рт.ст. обеспечивает уменьшение сердечно–сосудистой смертности в 2 раза [2].
Наиболее очевидным барьером для широкого внедрения рациональных стратегий контроля АД в развивающихся странах является высокая стоимость антигипертензивных препаратов. Следует отметить, что речь идет об относительной дороговизне, поскольку в настоящее время имеются достаточно дешевые генерики основных антигипертензивных средств, позволяющих контролировать АД с минимальными затратами. Например, J.F. McFadyen (2007) приводит такие расчеты по основным генерикам: международная стоимость 1 таблетки атенолола (50 мг) – 1,1 цента, нифедипина с замедленным высвобождением (20 мг) – 1,9 цента, гидрохлоротиазида (25 мг) – 0,3 цента, эналаприла (20 мг) – 4,5 цента; соответственно, например, годичные затраты на антигипертензивную терапию с ежедневным приемом гидрохлоротиазида могут составлять всего около 1 доллара (табл. 1). Теоретически это доступно для любой страны мира. Но на практике для значительной части населения многих стран недоступны даже такие препараты. Эксперты уверены, что подобное лечение могут получать все больные АГ даже в самых бедных странах мира, особенно если правительствами будет проведен подсчет экономической выгоды от предупреждения сердечно–сосудистых событий у таких пациентов и сделаны соответствующие выводы [3].
Таблица 1. Цель лечения больных АГ и пути ее достижения [4]
| Первичная цель в лечении АГ — максимальное снижение общего риска развития сердечно–сосудистых заболеваний в отдаленный период. Достижение цели требует контроля за повышенным АД per se, а также коррекции всех обратимых факторов риска. АД следует снижать, по крайней мере, до 160 мм рт. ст.), причем среди них были пациенты не только с эссенциальной, но и симптоматической А Г. Особенностью данного исследования явилось то, что уже в начале лечения больным назначали комбинацию эналаприла и индапамида. Причем если доза индапамида была постоянной – 2,5 м г, то доза эналаприла варьировалась в зависимости от исходного уровня АД. Вместе с тем врачи имели возможность корректировать дозы в зависимости от достижения целевого уровня АД в течение 14 нед. Средняя доза эналаприла в исследовании составила 15,2 м г. В результате терапии больных АГ дифференцированными дозами эналаприла и индапамида удалось достичь существенного снижения как САД, так и ДАД. При этом у 70% пациентов удалось достичь целевого уровня АД, несмотря на его весьма высокий исходный уровень. Побочные реакции были отмечены лишь у 8,1% больных, причем у 5,4% они были обусловлены чрезмерным снижением АД, что может быть устранено при более аккуратном подборе дозировок препаратов. Главный вывод исследования состоит в том, что эффективность и безопасность комбинации эналаприла с индапамидом в лечении АГ не зависят от пола, возраста и причины, вызвавшей повышение АД (первичная АГ или вторичная АГ почечного генеза). Результаты исследования ЭПИГРАФ позволили отработать наиболее эффективные дозы эналаприла и индапамида для больных АГ различной степени, что стало основой для создания трех видов препарата Энзикс: Энзикс – 10 мг эналаприла и 2,5 мг индапамида (однократный прием утром) для больных АГ 1 степени; Энзикс Дуо – 10 мг эналаприла и 2,5 мг индапамида (утром) + 10 мг эналаприла (вечером) для больных АГ 2 степени; Энзикс Дуо форте – 20 мг эналаприла и 2,5 мг индапамида (утром) + 20 мг эналаприла (вечером). Эффективность и безопасность препарата Энзикс оценивали в исследовании ЭПИГРАФ–2, которое по дизайну являлось сравнительным рандомизированным многоцентровым, включавшим 9 центров в России и 1 – в Сербии [21,25]. Всего в исследование были включены 313 больных, рандомизированных в две группы. В группу препарата ЭНЗИКС вошли 211 пациентов, в группу контроля – 102. В контрольной группе проводили лечение другими классами АГП (кроме ингибиторов АПФ и диуретиков). Общая длительность терапии составила 14 нед. При анализе числа больных, у которых в результате лечения нормализировался уровень АД, некоторые преимущества имела группа пациентов, получавших Энзикс (72,5%), по сравнению с группой контроля (66,7%). И это несмотря на то, что САД в основной группе было исходно на 2,7 мм рт. ст. выше, чем в контрольной. Если суммировать общее число больных, положительно отреагировавших на лечение (число пациентов с нормализацией АД или снижением САД на >20 мм рт.ст. от исходного уровня), то к концу лечения оно достигло 82,4% в среднем по группе, принимавшей Энзикс, причем среди пациентов АГ 1 степени эта величина составляла 89,8%, а у больных АГ 2 степени – 77,2%. В недавнем исследовании, проведенном на Украине, изучалось влияние длительной терапии нефиксированной комбинацией эналаприла и индапамида в 1 блистере (Энзикс, Энзикс Дуо) на суточный профиль АД и параметры ремоделирования ЛЖ, его систолическую и диастолическую функцию, а также качество жизни пациентов со стабильной АГ [31]. В исследование были включены 40 пациентов (средний возраст 53,2±4,9 года) с АГ 1 и 2 степени и давностью заболевания 8,5±2,3 года. Длительность терапии составила 6 мес. Титрование и повышение дозы проводили при необходимости на 2 и 4–й неделе исследования до достижения целевого уровня АД (Выполняли суточное мониторирование АД, эхокардиографию с расчетом массы миокарда и определением диастолической функции ЛЖ, оценивали качество жизни. Результаты показали, что у больных АГ длительный прием комбинации эналаприла и индапамида (Энзикс, Энзикс Дуо) значительно улучшает показатели величины и скорости утреннего подъема АД и позитивно влияет на вариабельность АД. Длительный прием данной комбинации приводил к снижению индекса массы и относительной толщины миокарда ЛЖ на 14,1% (рИсследовательским коллективом НИИ кардиологии имени А.Л. Мясникова (Москва) проведено сравнение клинической эффективности комбинированного лечения эналаприлом и индапамидом в одном блистере (препарат Энзикс) и обычного лечения эналаприлом и индапамидом пациентов с А Г, а также оценка приверженности терапии при двух режимах лечения в амбулаторных условиях [32]. В исследование были включены 60 больных АГ. Пациенты первой группы получали эналаприл и индапамид в виде нефиксированной комбинации в одном блистере, второй группы – эналаприл (10 или 20 мг) и индапамид (2,5 мг) в свободной комбинации. Титрование и увеличение дозы для достижения целевого уровня АД (В заключение отметим, что, выбирая гипотензивную терапию, врач основывается на эффективности, безопасности и удобстве предлагаемого пациенту лечения. Эти критерии включают в том числе степень снижения общего сердечно–сосудистого риска, риска поражения органов–мишеней и развития метаболических нарушений под влиянием гипотензивной терапии. Нефиксированная комбинация эналаприла и индапамида в одном блистере (Энзикс, Энзикс Дуо и Энзикс Дуо Форте), доказавшая свою эффективность и хорошую переносимость, обеспечивает бóльшую гибкость назначения, возможность использования различных дозировок входящих в его состав препаратов уже на старте лечения и удобство титрования доз при необходимости усиления антигипертензивного эффекта и может быть рекомендована для широкого использования в практике лечения АГ. Комплексная терапия артериальной гипертензииПод «артериальной гипертензией» (АГ) подразумевают синдром повышения артериального давления (АД). Различают АГ первичную («гипертоническая болезнь» — ГБ) и вторичную («симптоматическая» АГ). Под ГБ принято понимать хронически протекающее заболевание, ос Под «артериальной гипертензией» (АГ) подразумевают синдром повышения артериального давления (АД). Различают АГ первичную («гипертоническая болезнь» — ГБ) и вторичную («симптоматическая» АГ). Под ГБ принято понимать хронически протекающее заболевание, основным проявлением которого является стойкое повышение АД, не связанное с наличием патологических процессов, при которых повышение АД обусловлено известными, в современных условиях часто устранимыми причинами «симптоматических» АГ. В силу того, что ГБ — гетерогенное заболевание, имеющее довольно отчетливые клинико-патогенетические варианты с существенно различающимися на начальных этапах механизмами развития, в научной литературе вместо обозначения ГБ часто используется АГ. Хорошо известно, что АГ — самое распространенное сердечно-сосудистое заболевание, опасное прежде всего своими осложнениями. Данные ряда крупных эпидемиологических исследований однозначно свидетельствуют о том, что риск развития ишемической болезни сердца (ИБС), мозгового инсульта, сердечной недостаточности, заболеваний периферических артерий в популяции значительно (иногда в несколько раз) возрастает у лиц с повышенным АД по сравнению с лицами с нормальным АД. Распространенность АГ весьма высока в любой развитой стране мира. Россия, к сожалению, в этом отношении не является исключением. В исследовании С. А. Шальновой и других было показано, что среди взрослого населения России АГ страдают 39,3 % мужчин и 41,1 % женщин (табл. 1). Высокая распространенность АГ в России в значительной степени является причиной крайне высоких показателей смертности в нашей стране. Согласно сведениям, которые содержатся в Демографическом ежегоднике России, в 2001 г. от болезней системы кровообращения умерли 1 253 103 человека, в том числе от цереброваскулярных болезней — 475 163 человека (для сравнения: от онкологических заболеваний в 2001 г. умерли 294 063 человека). АГ играет особую роль в патогенезе всех типов мозгового инсульта. Считается, что она является основной причиной около 70 % случаев этого заболевания. В ходе Фремингемского исследования было продемонстрировано, что стандартизованный по возрасту риск мозгового инсульта среди больных с АГ (систолическое АД выше 160 мм рт. ст. и/или диастолическое АД выше 95 мм рт. ст.) составил 3,1 для мужчин и 2,9 для женщин. Достаточно четко прослеживается прямая и статистически достоверная связь между смертностью от мозгового инсульта и распространенностью АГ в той или иной стране (коэффициент корреляции 0,78). Можно без преувеличения сказать, что смертность от цереброваскулярных заболеваний в нашей стране приобрела катастрофический характер. Так, в опубликованных недавно в журнале Heart данных о сердечно-сосудистой смертности в различных странах мира (всего приводятся данные по 48 странам из разных частей света) Россия по числу смертей от цереброваскулярных заболеваний стойко заняла первое место как среди мужчин, так и среди женщин. Причем абсолютные показатели смертности по России превышают значения в других странах в несколько раз. Так, в 1995–1998 гг. стандартизованный по возрасту показатель смертности от цереброваскулярных заболеваний у мужчин в России составил 203,5 случаев на 100 000 человек, тогда как в США — 29,3, а в Канаде — 27,8. Все современные рекомендации по лечению АГ четко определяют основную цель терапии как снижение сердечно-сосудистой и почечной заболеваемости и смертности. Для достижения этой цели в первую очередь необходимы снижение АД до нормального уровня, а также коррекция всех модифицируемых факторов риска: курение, дислипидемия, гипергликемия, ожирение — и лечение сопутствующих заболеваний: сахарного диабета и т. д. Снижение систолического и диастолического АД до уровня 2 ), снижение потребления алкоголя 140/90 мм рт. ст. В группе низкого риска рекомендуются 3–12-месячный период наблюдения и немедикаментозная терапия перед началом медикаментозного лечения. Показанием к началу такого лечения служит устойчивый уровень АД в пределах 140–159/90–99 мм рт. ст. При АГ III степени необходимо немедленно назначать антигипертензивную лекарственную терапию. Помимо терапии гипотензивными препаратами, больным, относящимся к группе высокого риска сердечно-сосудистых осложнений, показана терапия, направленная на профилактику других факторов риска, в первую очередь нарушенного липидного обмена. Снижение риска осложнений достигается назначением антикоагулянтов, прежде всего ацетилсалициловой кислоты. Основные группы антигипертензивных препаратовВ Российских рекомендациях по лечению АГ второго пересмотра, представленных на Российском национальном конгрессе кардиологов 2005 г., в группу препаратов, рекомендованных для терапии АГ, помимо диуретиков, β-адреноблокаторов, антагонистов кальция (АК), ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), блокаторов рецепторов ангиотензина I (БРА), α-адреноблокаторов, включены агонисты I1-имидазолиновых рецепторов (АИР). Последним отводится определенная роль в терапии больных с метаболическим синдромом и сахарным диабетом, отмечается, что они могут назначаться в качестве монотерапии или в сочетании с другими гипотензивными препаратами при неэффективности других средств. Монотерапия или комбинированная терапияВыбирая между монотерапией и комбинированной терапией, врач должен ориентироваться прежде всего на исходный уровень АД, наличие осложнений или их отсутствие. На основании результатов многоцентровых международных исследований можно предполагать, что монотерапия будет эффективна в основном у больных с I степенью АГ. Так, по данным исследования ALLHAT, только у 60 % пациентов с АГ I и II степени монотерапия оказалась эффективна; в исследовании HOT на монотерапии остались лишь 25–50 % пациентов с АГ I и III степени: в ходе исследований, в которых принимали участие больные с сахарным диабетом, подавляющее большинство пациентов получали минимум два препарата, тогда как при диабетической нефропатии для достижения целевого уровня АД в среднем требовалось два-три препарата, в дополнение к базовой терапии. В соответствии с исходным уровнем АД, наличием осложнений и факторов риска целесообразно начинать терапию либо с низкой дозы одного препарата, либо с низкодозовой комбинации. Преимуществом монотерапии является то, что при неэффективности лечения на начальном этапе врач может либо сменить класс препарата, либо увеличить дозу ранее принимавшегося средства, это даст возможность подобрать лекарство индивидуально для каждого пациента. Однако в большинстве случаев такая процедура является трудоемкой, кроме того, она часто ведет к потере доверия не только к проводимой терапии, но и к лечащему врачу, что, в свою очередь, не способствует повышению комплаентности. Очевидным недостатком схемы терапии, предусматривающей начало лечения с приема сразу двух препаратов, даже в низких дозах, является опасность назначения больному «ненужного» средства. Однако у комбинированной терапии преимуществ все же больше: во-первых, применение препаратов с разными механизмами действия позволяет более эффективно контролировать АГ и ее осложнения; во-вторых, при использовании комбинированной терапии появляется возможность назначать препараты в низких дозах, при этом уменьшается вероятность развития нежелательных эффектов; в-третьих, в настоящее время стали доступны фиксированные лекарственные комбинации, позволяющие назначать два препарата в одной таблетке, что заметно повышает комплаентность. В настоящее время эффективными и безопасными считаются следующие комбинации препаратов: иАПФ + диуретики; диуретики + β-адреноблокаторы; диуретики + БРА; антагонисты кальция (АК) (дигидропиридиновые) + β-адреноблокаторы; АК (дигидропиридиновые) + БРА; АК + иАПФ; АК (дигидропиридиновые) + диуретики; α-адреноблокаторы + β-адреноблокатор (рис. 2).
Руководствуясь данными многочисленных исследований, доказавших положительное влияние отдельных комбинаций препаратов на конечные точки, ведущие фармакологические компании стали предлагать комбинированные антигипертензивные препараты. Так, в последние годы на фармакологическом рынке появились комбинации препаратов длительного действия с фиксированными дозировками: диуретик + БРА (ко-диован, гизаар); иАПФ + диуретик (ко-ренитек, нолипрел, рениприл ГТ); АК (дигидропиридиновый) + β-адреноблокатор (логимакс); диуретик + β-адреноблокатор (атегексал композитум); на сегодняшний день единственная комбинация АК + иАПФ (тарка). Вопрос о преимуществах применения той или иной группы гипотензивных препаратов, той или иной комбинации является достаточно сложным и неоднозначным, однако результаты многоцентровых рандомизированных исследований в целом доказывают, что назначение любого из существующих режимов лечения АГ снижает общий риск сердечно-сосудистых событий, причем чем ниже АД, тем меньше вышеупомянутый риск. Во всех случаях рекомендуется использовать препараты пролонгированного действия, обеспечивающие эффект в течение суток, это уменьшает вариабельность АД и, возможно, обеспечивает лучшую органопротекцию и снижение числа сердечно-сосудистых осложнений. Кроме того, благодаря удобству однократного приема препаратов повышается приверженность пациентов к лечению. Современными международными рекомендациями по лечению АГ достаточно четко определено, когда и каким препаратам врач должен отдавать предпочтение. Главным аргументом в пользу назначения конкретной группы препаратов служат так называемые дополнительные показания. Так, дополнительными показаниями к назначению дигидропиридиновых АК являются пожилой возраст, изолированная систолическая АГ, наличие стенокардии, атеросклероз периферических артерий, в частности атеросклероз сонных артерий. Пульс-урежающие АК недигидропиридинового ряда, дилтиазем и верапамил-SR, целесообразно использовать у пациентов с суправентрикулярной тахикардией. Доказано, что БРА замедляют прогрессирование хронической почечной недостаточности при АГ в сочетании с сахарным диабетом, а также обеспечивают обратное развитие гипертрофии левого желудочка. Блокатор альдостероновых рецепторов (спиронолактон) оказался эффективен у больных с хронической сердечной недостаточностью и пациентов, перенесших инфаркт миокарда. Все эти дополнительные показания вытекают из результатов конкретных контролируемых исследований, продемонстрировавших преимущества именно дигидропиридиновых АК у данных категорий больных. Следует помнить, что дигидропиридиновые АК — одна из немногих групп препаратов, которые врач может назначать беременным с АГ. Практикующие врачи при подборе терапии АГ не всегда следуют международным рекомендациям и нередко сами определяют приоритеты терапии. Интересно, что наиболее часто во всем мире назначаются АК: рынок АК составляет около 35 %, что существенно больше, чем у других групп гипотензивных препаратов; так, рынок иАПФ и БРА, вместе взятых, составляет только 39 % мирового рынка (16 и 23 % соответственно). В России же ситуация принципиально иная: по частоте использования иАПФ и БРА уверенно лидируют, занимая 47 % рынка, в то время как на долю АК приходится всего 13,9 %, что практически совпадает с частотой использования диуретиков. Однако еще более настораживает тот факт, что у нас до сих пор в основном назначаются АК первого поколения, регулярное лечение которыми, как отмечается в ряде работ, не может считаться ни достаточно эффективным, ни безопасным. Ярким примером этому служит анализ структуры продаж АК в одной из аптек в центре Москвы, проведенный во II квартале 2003 г., который показал, что 48 % продаж всех дигидропиридиновых АК до сих пор приходится на короткодействующие препараты первого поколения. Говоря об эффективности и безопасности длительного приема антигипертензивных препаратов, используемых для лечения АГ, необходимо напомнить, что все крупные исследования по изучению влияния на «конечные точки» проводились и проводятся только с оригинальными препаратами. Единственным недостатком оригинальных препаратов является их высокая стоимость, что нередко ограничивает возможности комплексной терапии. Создание дженериков — копий оригинальных препаратов — существенно снижает стоимость лечения, однако порождает проблему оценки эквивалентности дженериков оригинальным препаратам. На сегодняшний день в России зарегистрировано около 60 дженериков эналаприла, порядка 30 дженериков амлодипина, более 10 дженериков индапамида, а недавно появился первый дженерик фозиноприла, биоэквивалентный оригинальному препарату Понятно, что практикующему врачу трудно разобраться в таком многообразии препаратов, тем более что компании-производители в большинстве случаев не предоставляют данные о фармацевтической и фармакокинетической эквивалентности оригинальному препарату. Знакомство врачей с такими данными могло бы существенно облегчить проблему выбора препарата. В отсутствие подобной информации специалистам остается ориентироваться только на личный опыт, а также на результаты немногочисленных клинических исследований, посвященных сравнению оригинальных препаратов и дженериков или различных дженериков друг с другом. ЛитератураВ. А. Егоров Комбинированная терапия: ключ к успешному контролю артериальной гипертензии для практического врачаОпубликовано в журнале: О.А.Кисляк, С.Л.Постникова, А.А.Копелев Артериальная гипертензия (АГ) в Российской Федерации остается одной из наиболее значимых медико-социальных проблем. Это обусловлено, с одной стороны, широким распространением данного заболевания (около 40% взрослого населения РФ имеют повышенный уровень артериального давления – АД), с другой – только у 23,2% пациентов с АГ достигаются целевые цифры АД [1]. Как известно, достижение целевых уровней АД является одной из важнейших задач антигипертензивной терапии, основой для максимального снижения риска осложнений. Целевыми уровнями при лечении больных АГ должна быть величина АДВ настоящее время для лечения АГ рекомендованы пять основных классов антигипертензивных препаратов (АГП): ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина I (БРА), антагонисты кальция (АК), b-адреноблокаторы (БАБ), диуретики. В качестве дополнительных классов АГП для комбинированной терапии могут использоваться a-адреноблокаторы, агонисты имидазолиновых рецепторов и прямые ингибиторы ренина [2]. Для достижения целевых цифр возможно использование двух стратегий стартовой терапии АГ: монотерапии и комбинированной терапии с последующим увеличением количества и/или доз лекарственного средства при необходимости. Монотерапия на старте лечения может быть выбрана для пациентов с низким или средним риском. Комбинация двух препаратов в низких дозах должна быть предпочтительна у больных с высоким или очень высоким риском ССО (рис. 1). Рис. 1. Выбор стартовой терапии для достижения целевого уровня АД.
По сути дела большинство пациентов, состоящих на учете у практикующих врачей, требуют комбинированной терапии, поскольку на том этапе, когда они обращаются к специалистам, у них уже имеются поражение органов-мишеней, сопутствующие заболевания. А это пациенты высокого или очень высокого риска (табл. 1) которые, как было отмечено, требуют комбинированной терапии. Таблица 1. Стратификация риска у больных АГ
Примечание. ФР – факторы риска, ПОМ – поражение органов-мишеней, АКС – ассоциирвоанные клинические состояния, С3 Комбинированная терапия имеет много преимуществ: усиление антигипертензивного эффекта за счет разнонаправленного действия препаратов на патогенетические механизмы развития АГ, что увеличивает число пациентов со стабильным снижением АД; уменьшение частоты возникновения побочных эффектов, как за счет меньших доз комбинируемых АГП, так и за счет взаимной нейтрализации этих эффектов; обеспечение наиболее эффективной органопротекции и уменьшение риска и числа ССО. И наконец, комбинированная терапия позволяет быстрее достичь целевых уровней АД. Это очень важно, поскольку даже пациенты высокого риска, имеющие субклинические поражения органов-мишеней, долгое время не испытывают дискомфорта от повышения АД и не мотивированы к лечению. Поэтому им очень важно доказать в кратчайшие сроки эффективность выбранной врачом стратегии лечения. Комбинации двух АГП делят на рациональные (эффективные), возможные и нерациональные. Все преимущества комбинированной терапии присущи только рациональным комбинациям АГП. К ним относятся: ИАПФ + диуретик; БРА + диуретик; ИАПФ+АК; БРА+АК; дигидропиридиновый АК+БАБ; АК + диуретик; БАБ + диуретик (рис. 2). При выборе комбинации БАБ с диуретиком необходимо использовать сочетание небиволола, карведилола или бисопролола с гидрохлоротиазидом в дозе не более 6,25 мг/сут или индапамидом и избегать назначения этой комбинации у больных с метаболическим синдромом (МС) и сахарным диабетом (СД). Для комбинированной терапии АГ могут использоваться как нефиксированные, так и фиксированные комбинации препаратов. Наиболее популярной в России является комбинация ИАПФ и диуретика. Как показывают результаты исследования Пифагор, почти 1/3 врачей в России отдают предпочтение сочетанию именно этих классов препаратов [3]. Возможно именно эти два класса препаратов обеспечивают контролирование практически всех механизмов повышения АД. Рис. 2. Рациональные комбинации АГП.
Именно с применением комбинации ИАПФ и диуретика был осуществлен проект ЭПИГРАФ под эгидой Всероссийского научного общества кардиологов (координатор академик РАН Ю.Н.Беленков). Этот проект состоял из двух многоцентровых исследований ЭПИГРАФ-1 и ЭПИГРАФ-2. Проект знаменателен тем, что он способствовал созданию нефиксированной комбинации Энзикс, содержащей два препарата в одном блистере, – эналаприл и индапамид. В открытом исследовании ЭПИГРАФ-1 принимали участие врачи 38 поликлиник из 17 городов России [4]. Всего в исследование были включены 550 больных АГ 2–3-й степени (исходное систолическое АД>160 мм рт. ст.), причем среди них были пациенты не только с эссенциальной, но и симптоматической АГ. Особенностью данного исследования явилось то, что уже в начале лечения больным назначалась комбинация эналаприла и индапамида. Причем, если доза индапамида была постоянной – 2,5 мг, то доза эналаприла варьировала в зависимости от исходного уровня АД. Вместе с тем врачи имели возможность коррекции доз в зависимости от достижения целевого уровня АД в течение 4 нед. Средняя доза эналаприла в исследовании составила 15,2 мг. В результате лечения больных АГ дифференцированными дозами эналаприла и индапамида удалось добиться существенного снижения как систолического, так и диастолического АД. При этом у 70% пациентов удалось достичь целевого уровня АД (20/10 мм рт. ст. составил 77,1. Побочные реакции были отмечены лишь у 8,2% больных, причем у 5,4% они были обусловлены чрезмерным снижением АД, что может быть устранено при более аккуратном подборе дозировок препаратов. Только у 2,7% пациентов отмечался кашель (см. рис. 2). Главный вывод исследования состоял в том, что эффективность и безопасность комбинации эналаприла с индапамидом в лечении АГ не зависят от пола, возраста и причины, вызвавшей повышение АД (первичная или вторичная АГ почечного генеза). Особенно следует обратить внимание на последнее обстоятельство в связи с укоренившимся мнением, что эффективность антигипертензивной терапии является более низкой у больных симптоматической АГ. Особенно предпочтительным сочетание эналаприла с индапамидом было у женщин, у которых монотерапия ИАПФ может быть менее эффективной. Результаты исследования ЭПИГРАФ-1 позволили отработать наиболее эффективные дозы эналаприла и индапамида для больных АГ различной степени, что стало основой для создания 3 видов препарата Энзикс: Энзикс – 10 мг эналаприла и 2,5 мг индапамида (однократный прием утром) для больных АГ 1-й степени; Энзикс Дуо – 10 мг эналаприла и 2,5 мг индапамида (утром) + 10 мг эналаприла (вечером) для больных АГ 2-й степени; Энзикс Дуо Форте – 20 мг эналаприла и 2,5 мг индапамида (утром) + 20 мг эналаприла (вечером). Эффективность и безопасность Энзикса оценивалась в исследовании ЭПИГРАФ-2, которое по дизайну являлось сравнительным рандомизированным многоцентровым, включавшим 9 центров в России и 1 центр в Сербии [5]. Всего в исследование были включены 313 больных, которые были рандомизированы в 2 группы. В группу Энзикса вошли 211 пациентов, в группу контроля – 102. В контрольной группе проводилось лечение другими классами АГП (кроме ИАПФ и диуретиков). Через 2, 4 и 6 нед лечения в тех случаях, если не удавалось достичь целевого АД (В 1-й подгруппе 118 пациентам с АГ 1-й степени и исходным систолическим АД 140–160 мм рт. ст. была назначена комбинация 10 мг эналаприла и 2,5 мг индапамида (соответствует форме Энзикс). В процессе лечения 88 (74,6%) из них продолжали принимать первоначальную дозу, а у 26 (22,1%) – доза эналаприла была удвоена (10 мг утром + 10 мг вечером) при сохранявшейся дозе индапамида (2,5 мг утром), что соответствовало форме Энзикс Дуо. Только 1 больному АГ 1-й степени потребовалось назначение комбинации 40 мг эналаприла (20 мг утром + 20 мг вечером) и 2,5 мг индапамида, что соответствовало форме Энзикс Дуо Форте. Трое пациентов не завершили исследование. Во 2-й подгруппе 93 пациентам с АГ 2-й степени и систолическим АД 160–180 мм рт. ст. терапия начиналась с 20 мг эналаприла (по 10 мг утром и вечером) и 2,5 мг индапамида (соответствует форме Энзикс Дуо). В процессе лечения у 46 пациентов эта дозировка была сохранена, а у 45 больных доза эналаприла была увеличена до 40 мг/сут (20 мг утром + 20 мг вечером) при неизменной дозе индапамида 2,5 мг, что соответствовало форме Энзикс Дуо Форте. Еще 2 больным исходная доза эналаприла была уменьшена до 10 мг при сохранении исходной дозы 2,5 мг индапамида, что соответствовало форме Энзикс. При анализе числа больных, у которых в результате лечения произошла нормализация уровня АД, некоторые преимущества имела группа пациентов, получавших Энзикс (72,5%), в сравнении с группой контроля (66,7%). И это несмотря на то, что систолическое АД в основной группе было исходно на 2,7 мм рт. ст. выше, чем в контрольной. Если же суммировать общее количество больных, положительно отреагировавших на лечение (число пациентов с нормализацией АД или снижением систолического АД более чем на 20 мм рт. ст. от исходного уровня), то к концу лечения оно достигло 82,4% в среднем по группе, принимавшей Энзикс, причем среди пациентов с АГ 1-й степени эта величина составляла 89,8%, а у больных с АГ 2-й степени – 77,2%. Таким образом, раннее начало лечения больных АГ 1–2-й степени нефиксированной комбинацией эналаприла и индапамида (Энзикс) в сравнении с рутинной антигипертензивной терапией позволяет чаще достигать нормализации уровня АД. Кроме того, в группе Энзикса удалось достоверно уменьшить число пациентов с гипертрофией левого желудочка и протеинурией, улучшить качество жизни, снизить число госпитализаций и дополнительных визитов к врачу. Помимо этого, терапия Энзиксом экономически выгодна. Важное клиническое значение имеет присутствие в составе Энзикса метаболически нейтрального диуретика индапамида. В настоящее время метаболическим эффектам антигипертензивной терапии придается важное значение. Суть отрицательных метаболических эффектов ряда АГП, например диуретиков и БАБ (особенно неселективных), заключается в том, что свойственное им ухудшение липидного профиля и усугубление инсулинорезистентности может в долгосрочной перспективе повышать риск развития СД [6]. Недавно завершенные крупномасштабные исследования подтвердили правомочность метаболической теории. В группах пациентов, принимавших диуретики и БАБ, частота развития СД была достоверно выше, чем при лечении АК, ИАПФ и БРА [7–9]. В связи с этим эффективность антигипертензивной терапии необходимо оценивать не только с точки зрения достижения целевого АД, но и с позиций вероятности метаболических эффектов. Это в полной мере касается и комбинированной терапии. Уместно подчеркнуть, что компоненты препарата Энзикс в этом отношении не вызывают опасений. Эналаприл, как показывают исследования, является метаболически нейтральным, а индапамид занимает особое место среди диуретиков. В рекомендуемых дозах (1,5–2,5 мг/сут) он не только обеспечивает адекватный антигипертензивный эффект, но и является метаболически нейтральным. Доказано, что индапамид не вызывает гипокалиемии, изменений в углеводном [10] и липидном профиле [11]. Особенно убедительное свидетельство метаболической нейтральности индапамида получено в результате проведения метаанализа трех исследований, включивших в общей сложности 1195 пациентов. По итогам лечения ретардной формой индапамида в течение 9–12 мес влияния на углеводный и липидный профиль, а также уровень мочевой кислоты выявлено не было [12]. Индапамид помимо мочегонного эффекта оказывает вазодилатирующее действие за счет снижения содержания натрия в стенке артерий, регулирования поступления кальция в гладкомышечные клетки сосудов, а также увеличения синтеза простагландина Е2 в почках и простациклина в эндотелии [13]. Таким образом, индапамид, оказывая более выраженное по сравнению с другими диуретиками, прямое действие на сосуды, влияет на эндотелиальную функцию. Он оказывает антиоксидантное действие, повышая биодоступность оксида азота и уменьшая его разрушение [14]. Более того, в исследовании LIVE доказана способность терапии индапамидом вызывать регресс гипертрофии миокарда левого желудочка [15]. Таким образом, благодаря проекту ЭПИГРАФ была создана новая форма комбинированного препарата – нефиксированная комбинация, которая позволяет в реальной клинической практике добиться адекватного контроля АД у большинства пациентов. Комбинация ИАПФ и диуретика имеет согласно новым рекомендациям по АГ широкое применение (табл. 2). Присутствие двух АГП в одном двойном блистере безусловно будет способствовать повышению приверженности лечению. Три различные дозировки Энзикса будут способствовать адекватному подбору нефиксированной комбинации в разных клинических ситуациях, связанных с различными степенями повышения АД. Таблица 2. Преимущественные показания к назначению рациональных комбинаций АГП ЛИТЕРАТУРА Индекс лекарственных препаратов: Комбинированный препарат: эналаприл + индапамид: ЭНЗИКС (Хемофарм Концерн А.Д.)  В жизни всегда есть моменты, когда нам приходится принимать  В учебной среде, где знания и информация становятся | |||||||||||||||||||||||||
