Средства, блокирующие ангиотензинные АТ1–рецепторы
В нашем организме ренин–ангиотензин–альдостероновая система (РААС) представляет собой сложный ферментативно–гормональный биологический процесс. Данная система принимает активное участие в поддержании нормальных показателей артериального давления, обеспечивает водно–солевое равновесие в организме и поддерживает кислотно–щелочной баланс крови.
Преферанская Нина Германовна
Доцент кафедры фармакологии института фармации им. А.П. Нелюбина Первого МГМУ им. И.М. Сеченова (Сеченовский университет), к.фарм.н.
В нашем организме ренин–ангиотензин–альдостероновая система (РААС) представляет собой сложный ферментативно–гормональный биологический процесс. Данная система принимает активное участие в поддержании нормальных показателей артериального давления, обеспечивает водно-солевое равновесие в организме и поддерживает кислотно–щелочной баланс крови. Именно этой системе отводится важнейшая роль не только в патогенезе артериальной гипертензии, но и других ССЗ.
Главная эффекторная задача в РААС отдана ангиотензину II (АТII). АТII (октапептид) образуется в результате нескольких последовательных биохимических реакций. В секреторных гранулах юкстагломерулярного аппарата почек вырабатывается протеолитический фермент ренин, высвобождающийся в кровь. В кровяном русле из неактивного белка ангиотензиногена (полипептида, альфа2–глобулиновой фракции сыворотки) под действием ренина образуется неактивный декапептид АТI. Ренин разрывает в молекуле ангиотензиногена пептидную связь, образованную двумя остатками лейцина с образованием АТI. Под действием ангиотензин–превращающего фермента (АПФ), также присутствующего в плазме крови, происходит конверсия АТI в АТII. АПФ отщепляет от биологически неактивного АТI две молекулы аминокислоты, превращая его в высокоактивный АТII, с периодом полураспада 12 мин. АПФ — это цинксодержащая дипептидиловая карбоксипептидаза (кининаза–II), которая локализуется на эндотелиальных клетках, капиллярах легких, в паренхиме почек, сердца и надпочечниках. Фермент АПФ не обладает избирательностью действия и параллельно осуществляет инактивацию физиологического вазодилататора брадикинина, расширяющего периферические артериолы.
АТII считается основным высокоактивным пептидом, циркулирующим в РААС. Это наиболее сильный вазоконстриктор прямого действия, способный суживать артерии и вены, провоцировать сокращение периферических кровеносных сосудов, что приводит к скачку вверх кровяного давления. АТII стимулирует выработку катехоламинов из мозгового слоя надпочечников, повышая симпатический тонус. Из коры надпочечников в кровь он усиливает секрецию минералокортикоидного гормона — альдостерона, вызывающего задержку натрия и потерю калия в организме, сужает сосуды в почках, поднимает давление в почках и увеличивает общий объем циркулирующей крови. АТII оказывает влияние на ЦНС, при этом нарастает выработка антидиуретического гормона — вазопрессина, последний повышает реабсорбцию воды и возникает чувство жажды, что, в свою очередь, приводит к обилию жидкости в организме и возникновению отеков.
При длительном процессе концентрации АТII в крови и тканях усиливается образование коллагеновых волокон и развивается гипертрофия гладкомышечных клеток кровеносных сосудов. В результате стенки кровеносных сосудов утолщаются, уменьшается их внутренний диаметр, что приводит к поднятию артериального давления. Помимо этого, происходит истощение и дистрофия клеток сердечной мышцы с их последующей гибелью и замещением на соединительную ткань, что является причиной развития сердечной недостаточности. Вот почему необходимо подавлять чрезмерную активность АТII в кровяном русле и тканях больных не только гипертонией, но и ряда других заболеваний.
Было установлено, что ЛС группы «Ингибиторы АПФ» (ИАПФ) полностью не устраняют влияние АТII, остаются альтернативные пути его образования, влияющих на АД. В тканях превращение АТI в АТII катализируют другие ферменты. В стенке артерий под действием АПФ образуется только 30% АТII, тогда как в тканях под действием химазы и катепсина G — около 70%. Поэтому терапевтическая эффективность при применении ИАПФ у пациентов с артериальной гипертензией (АГ) и сердечной недостаточностью часто бывает ограничена. При лечении ИАПФ образование АТII уменьшается, а содержание в крови и тканях БАВ, таких как брадикинин, гистамин, нейропептид Y, субстанция Р, простагландин Е2, — повышается, что связано с развитием побочных результатов.
Почти все эффекты активации РААС в крови и тканях объясняются действием АТII на специфические ангиотензиновые рецепторы (АТR). Наибольшее сродство АТII имеет к АТ1–рецепторам (I типа), которые локализуются преимущественно в гладкой мускулатуре кровеносных сосудов, сердце, отдельных областях мозга, печени, почках, коре надпочечников. Поэтому в 1990–х гг. были предложены блокаторы АТ1– рецепторов, и первый в этой группе был Лозартан (Козаар) — препарат, с которого началась эра «сартанов», на основе которых сегодня созданы уже несколько поколений ЛП.
Сартаны
Еще недавно у данной группы ЛС в рекомендациях ВОЗ/МОГ было единственное показание — развитие кашля на прием ИАПФ. В настоящее время «сартаны» стали наиболее применяемой группой для коррекции многих патологических состояний.
Группу «Сартаны» (далее — сартаны) также называют блокаторами АТ1–рецепторов (БРА) или антагонистами (ингибиторами) АТII. По химической структуре сартаны делятся на 3 основные подгруппы:
В зависимости от наличия активного метаболита среди сартанов выделяют пролекарства и активные ЛС. К пролекарствам относятся: Лозартан и его фармакологически активный метаболит (Е 3174), Кандесартан и его активный метаболит (CV-11974), Азилсартана медоксомил превращается в активную молекулу азилсартана, Олмесартан медоксомил и его активный метаболит (CS-866).
Активными ЛС являются Валсартан, Ирбесартан, Телмисартан, Эпросартан, Фимасартан.
В зависимости от типа антагонизма с АТII их делят на селективные конкурентные антагонисты — лозартан, эпросартан, олмесартан, азилсартан и неконкурентные — вальсартан, ирбесартан, кандесартан, телмисартан.
В основе механизма действия сартанов лежит воздействие на РААС, с уменьшением ее активности. Данные ЛС блокируют АТ1–рецепторы, ослабляют эффекты АТII и опосредованно повышают активность АТ2–рецепторов (II типа). Среди эффектов, которые опосредуются через рецепторы II типа, возникает: вазодилатация, высвобождение оксида азота, стимуляция апоптоза, антипролиферативное действие и др.
Блокаторы АТ1–рецепторов имеют ряд преимуществ перед ИАПФ. ЛП более специфично и значительно подавляют сердечно–сосудистые эффекты активации РААС, блокируют негативные действия АТII, стимулируют при этом защитные эффекты, нарушают деградацию брадикинина, способствуя синтезу простациклина и оксида азота.
Сартаны устраняют действие АТII на сосуды, которые «отказываются» сокращаться, отчего нет артериальной вазоконстрикции и повышения АД. Оттого не происходит задержки натрия и воды. Кроме того, антагонисты АТII взаимодействуют с пресинаптическими рецепторами норадренергических нейронов, что приводит к значительному уменьшению высвобождения норадреналина в синаптическую щель и предотвращению симпатической вазоконстрикции.
Применение сартанов вызывает ремоделирование сосудистой стенки и миокарда, улучшается внутрисердечная гемодинамика, возникает уменьшение полости сердца и регрессия гипертрофии левого желудочка. Препараты снижают симпатическое влияние, повышенную эктопическую активность миокарда и оказывают стабилизирующее воздействие на кардиомиоциты. Отмечается и наличие антиаритмических свойств. Таким образом, ингибирование активности РААС сводит к минимуму сосудистое воспаление, способствует замедлению развития атеросклероза и исключают возможность накопления БАВ и связанных с ними нежелательных реакций.
Степень специфического сродства — аффиннитет (лат. affinitas — родственность) средства с АТ1–рецепторами обеспечивает прочность биомолекулярного комплекса со специфическими рецепторами и скорость диссоциации этой связи, что коррелирует с длительностью действия ЛС. По степени аффинности к рецепторам препараты располагаются в убывающей последовательности: кандесартан > олмесартан > телмисартан > валсартан > ирбесартан > лозартан.
Сартаны помимо гипотензивного действия положительно влияют на работу внутренних органов, проявляют кардиопротективный, ренопротективный, вазопротективный церебропротективными эффекты.
Сартаны имеют малую роль в концентрации глюкозы, показателях холестерина и пуринов в крови, но повышают чувствительность ткани к инсулину, за счет чего уменьшается инсулинорезистентность.
В ходе КИ, у пациентов, принимающих сартаны, редко возникали отеки, эректильная дисфункция и андрогенный дефицит. Практически не наблюдается частота развития острых аллергических реакций, таких как анафилактический шок или приступы сухого кашля.
ЛП редко вызывают гипотензию и коллаптоидные реакции, крайне редко — гиперкалиемию и гипонатриемию. Наиболее часто возникали головная боль и головокружения, боль в спине и миалгии, нарушения функции почек. В целом при применении данной группы ЛП не было отмечено клинически значимых изменений лабораторных показателей.
Лозартан, табл. 12,5 мг, 25 мг, 50 мг, 100 мг (ТН «Козаар», «Лозап», «Вазортенз», «Презартан», «Лориста») — первый непептидный блокатор АТ1–рецепторов, основные фармакологические эффекты которого обусловлены его активным метаболитом, который в 10–40 раз сильнее исходного препарата лозартан. Антигипертензивный эффект при назначении его в суточной дозе 50 мг и 100 мг один раз в день сохраняется 24 часа. По антигипертензивной эффективности лозартан не уступает бета–блокаторам, антагонистам кальция и ИАПФ, но лучше переносится больными и меньше вызывает побочных явлений. В отличие от других сартанов ЛП обладает урикозурическим действием, уникальной способностью увеличивать почечную экскрецию мочевой кислоты; также тормозит транспорт уратов в проксимальных почечных канальцах. К благоприятным эффектам Лозартана можно отнести торможение активации тромбоцитов.
Кандесартан (ТН «Атаканд», «Кандекор», «Ангиаканд», «Ордисс», «Гипокарт», «Ксартен») — для ЛП характерна высокая селективность, сродство к АТ1–рецепторам, прочность связи в 80 раз выше, чем у лозартана. ЛП обладает высокой липофильностью, оказывает длительное дозозависимое снижение АД: одноразовый прием вне зависимости от приема пищи обеспечивает снижение АД на сутки. Нефропротективный эффект после приема связан с увеличением почечного кровотока и скорости клубочковой фильтрации, снижением почечного сосудистого сопротивления и фильтрационной фракции. Ни ингибиторы, ни индукторы микросомальных цитохромных ферментов не оказывают существенного влияния на фармакокинетику этого ЛП.
Ирбесартан, табл. 150 мг, 300 мг (ТН «Апровель», «Ирсар», «Ирбис») — высокоселективный неконкурентный блокатор АТ1–рецепторов, который в 10 раз сильнее связывается с рецепторами, чем лозартан. ЛП снижает концентрацию альдостерона в плазме крови и не подавляет фермент АПФ, уменьшает постнагрузку, системное артериальное давление и давление в «малом» круге кровообращения. Обладает высокой липофильностью и более длительным дозозависимым действием. Гипотензивное действие развивается в течение 1–2 недель и достигает максимума эффективности через 4–6 недель после начала терапии.
Важно! Противопоказан в период беременности и лактации.
Валсартан, табл. 40 мг, 80 мг, 160 мг (ТН «Диован») — относится к специфическим антагонистам АТII, избирательно блокирует АТ1–рецепторы. Сродство валсартана АТ1–рецепторам в тысячи раз выше, чем к рецепторам подтипа АТ2. После однократного приема ЛП гипотензивный эффект поддерживается в течение суток. В контролируемых КИ у пациентов с АГ частота нежелательных явлений была сравнима с плацебо. Отмена в терапии не вызывает развития рикошетной гипертензии, также отсутствует гипотония первой дозы. ЛП не вызывает повышение уровня гликемии (не изменяет липидный профиль), триглицеридов и мочевой кислоты.
Телмисартан, табл. 40 мг, 80 мг (ТН «Микардис», «Телзап», «Телмиста», «Телсартан») — считается самым мощным из сартанов, т.к. помимо блокады рецепторов AT1, значительно активирует противовоспалительные ядерные рецепторы PPARγ, уменьшает воспаление и метаболические изменения и играет важную роль в нейропротекции (подробнее о применении см. в инструкции).
Начало гипотензивного действия после первого приема 80 мг отмечается в течение 3 часов и может пролонгироваться до 48 час.
Эпросартан, табл. 600 мг (ТН «Теветен») — связывается с АТ1–рецепторами сосудов сердца, почек и коры надпочечников, образуя с ними прочную связь. ЛП оказывает вазодилатирующее, гипотензивное и опосредованно диуретическое действие; не оказывает отрицательного влияния на концентрацию в крови глюкозы, общего холестерина, триглицеридов, липопротеидов низкой плотности. Нефропротективное действие связано с увеличением почечного кровотока, скорости клубочковой фильтрации, уменьшением выведения альбуминов. Внезапное прекращение приема эпросартана после его применения в течение длительного периода не сопровождается синдромом отмены.
Олмесартана медоксомил, табл. 10 мг, 20 мг и 40 мг (ТН «Кардосал») — отличается наличием прочного продолжительного связывания с АТ1–рецепторами, что обеспечивает наибольшую его эффективность при наблюдении АД. Препарат практически не связывается с АТ2–рецепторами. При АГ вызывает дозозависимое продолжительное снижение АД и значительно снижает риск осложнений ССЗ. Гипотензивное действие ЛП зависит от дозы, развивается в течение первых 2 недель, максимальный эффект — приблизительно через 4–8 недель после начала терапии.
Азилсартана медоксомил, табл. 20 мг, 40 мг, 80 мг (ТН «Эдарби») — допущен к использованию в США в 2011 г. для лечения больных с АГ и показал благоприятные результаты в снижении и контроле за АД. В 2012 году данный лекарственный препарат был одобрен для лечения АГ и в Японии. Азилсартана медоксомил является более эффективным, чем кандесартан в способности уменьшать плазменные концентрации глюкозы и жирных кислот. Также было доказано, что это азилсартан медоксомил уменьшает инсулинорезистентность, независимо от характера питания, увеличения массы тела или активации жировой PPAR–γ (Peroxisome proliferatorт– activated receptor gamma) — главного регулятора адипогенеза и вовлеченного в патологию множества заболеваний, включая ожирение, диабет, атеросклероз. Азилсартан может с достаточной эффективностью использоваться у больных с АГ в сочетании с инсулинорезистентностью, метаболическим синдромом и внести потенциальный вклад в дело уменьшения риска сердечно-сосудистых осложнений у лиц с высоким коронарным риском. Он модулирует многие метаболические функции участвующие в развитии и прогрессировании атеросклеротического процесса.
Фимасартан калия тригидрат, табл. 60 мг, 120 мг (ТН «Канарб») — мощный блокатор АТ1–рецепторов, изученный в широком спектре доклинических и КИ в Республике Корея. Многоцентровые, рандомизированные КИ завершились в 2016 году. После однократного перорального приема фимасартана в дозе от 20 до 480 мг максимум терапевт. Воздействия достигается спустя 6-8 час. и в полной мере может пролонгироваться до 48 часов. Для пациентов с легкой степенью хронической почечной и печеночной недостаточности начальной коррекции дозы ЛП не требуется.
При средней и тяжелой печеночной недостаточности — не рекомендован.
Важно! Применение ЛП у беременных женщин, и только еще планирующих беременность, противопоказано.
Артериальная гипертензия является одним из наиболее значимых факторов риска возникновения ССЗ. Применение сартанов для снижения АД до рекомендованного нормального уровня взаимосвязано с максимальным снижением риска неблагоприятных сердечно–сосудистых осложнений, повышением качества и увеличением продолжительности жизни больных.
Лекарства от высокого давления для пожилых
Артериальное давление считается одним из главных показателей состояния организма, так как оно отражает работу сердечно-сосудистой, эндокринной и нервной системы, почек, кроветворения. Повышение давления может быть эпизодическим или стойким. Универсальных лекарств от высокого давления у пожилых людей не бывает — препараты должны назначаться врачом, с учетом клинической картины и индивидуальных особенностей пациента.
первичной, когда она высокое давление является ведущим симптомом;
вторичной, когда она сопровождает заболевания почек, эндокринной и нервной системы. В этом случае повышенное давление — один из симптомов.
Гипертония относится к числу хронических заболеваний, которые могут прогрессировать, поэтому требует постоянной терапии. Чтобы поддерживать давление в пределах нормы, нужен хороший препарат. Выбрать его можно только после диагностики, по рекомендациям специалиста.
Причины повышенного давления у пожилых
почек и надпочечников;
стенозе (коарктации) аорты и атеросклерозе.
Факторами риска считаются также употребление большого количества соли, нервные перегрузки, наследственность, вредные привычки.
Пациентам старше 60 лет рекомендуется обращаться к врачу, если есть хотя бы один из следующих симптомов:
головная боль, локализованная в области затылка и сопровождающаяся головокружением;
чувствительность к перемене погоды;
повышенная утомляемость, общая слабость, нарушения памяти;
ощущение удушья, боли в груди;
повторяющиеся приступы тошноты.
Виды препаратов
Лекарства от повышенного давления для пожилых людей можно разделить на:
Антагонисты кальция
Артериальные сосуды сохраняют тонус в норме, благодаря ионам кальция. Средства с их содержанием способствуют расслаблению сосудистых стенок, из-за чего снижается артериальное давление. Из побочных действий отмечается учащенное сердцебиение, периодическое головокружение.
Дилтиазем
Препарат назначается при диагностировании серьезных патологий сердца, вызванных прогрессирующей гипертонией.
наличие артериальной гипертензии;
профилактические меры при загрудинных болях (приступы стенокардии);
предупреждение развития аритмии, представленной наджелудочковыми пароксизмами, экстрасистолией, трепетаниями и мерцаниями предсердий.
Козаар (Cozaar ® )
таб., покр. пленочной оболочкой, 50 мг: 14 или 28 шт. Рег. №: П N013242/01
Клинико-фармакологическая группа:
Антагонист рецепторов ангиотензина II
Форма выпуска, состав и упаковка
Описание активных компонентов препарата «Козаар»
Фармакологическое действие
При длительном (6-недельном) лечении пациентов с артериальной гипертензией лозартаном в дозе 100 мг/сут наблюдалось 2-3-кратное увеличение уровня ангиотензина II в момент достижения C max препарата в плазме крови; у некоторых пациентов наблюдалось еще большее увеличение концентрации лозартана, особенно при небольшой длительности лечения (2 недели). В процессе лечения антигипертензивная активность и снижение концентрации альдостерона плазмы проявлялись через 2 и 6 недель терапии, что указывает на эффективную блокаду рецепторов ангиотензина II. Однако после отмены лозартана активность ренина плазмы и уровень ангиотензина II через 3 сут снижались до исходных значений, наблюдавшихся до начала приема препарата.
Концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови, а также антигипертензивный эффект лозартана возрастают с увеличением дозы препарата. Т.к. лозартан и его активный метаболит являются антагонистами рецепторов ангиотензина II, они оба обуславливают антигипертензивный эффект.
В исследовании с однократным приемом 100 мг лозартана здоровыми добровольцами (мужчинами) применение препарата как пациентами, соблюдающими диету с ограниченным содержанием поваренной соли, так и пациентами, потребляющими много поваренной соли, не влияло на скорость клубочковой фильтрации, эффективный почечный плазмоток и фильтрационную фракцию. Лозартан обладает натрийуретическим эффектом, который был более выражен при малосолевой диете и, по-видимому, не был связан с подавлением ранней реабсорбции натрия в проксимальных почечных канальцах. Лозартан также вызывал преходящее увеличение выделения мочевой кислоты почками.
У пациентов с артериальной гипертензией, протеинурией (более 2 г/24 ч), не страдающих сахарным диабетом и принимающих лозартан в течение 8 недель в дозе от 50 мг до 100 мг, отмечалось достоверное снижение протеинурии на 42%, фракционной экскреции альбумина и IgG. У данных пациентов лозартан стабилизировал скорость клубочковой фильтрации и уменьшал фильтрационную фракцию.
У женщин в постменопаузном периоде с артериальной гипертензией, принимавших лозартан калия в дозе 50 мг/сут в течение 4 недель, не было выявлено влияния терапии на почечный и системный уровень простагландинов.
Лозартан не влияет на вегетативные рефлексы и не обладает длительным эффектом в отношении уровня норадреналина в плазме крови.
У пациентов с артериальной гипертензией лозартан в дозах до 150 мг/сут не вызывает клинически значимых изменений уровня триглицеридов натощак, общего холестерина (Хс) и Хс-ЛПВП. В тех же дозах лозартан не оказывает влияния на уровень глюкозы в крови натощак.
В целом, лозартан вызывал уменьшение сывороточного уровня мочевой кислоты (как правило, менее 0.4 мг/дл), сохранявшееся в ходе длительной терапии. В контролируемых клинических исследованиях, в которые включались пациенты с артериальной гипертензией, случаев отмены препарата в связи с увеличением уровней креатинина или калия в сыворотке крови не отмечено.
Показания
— снижение риска ассоциированной сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у пациентов с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка, проявляющееся снижением совокупно частоты сердечно-сосудистой смертности, частоты инсульта и инфаркта миокарда;
— хроническая сердечная недостаточность при неэффективности лечения ингибиторами АПФ.
Режим дозирования
Козаар принимается внутрь вне зависимости от приема пищи, возможно применение как в виде монотерапии, так и в в комбинации с другими антигипертензивными средствами.
При артериальной гипертензии стандартная начальная и поддерживающая доза для большинства пациентов составляет 50 мг 1 раз/сут. Максимальный гипотензивный эффект достигается через 3-6 недель после начала терапии. У некоторых пациентов для достижения большего эффекта доза может быть увеличена до 100 мг 1 раз/сут.
У пациентов со сниженным ОЦК (например, при приеме диуретиков в высоких дозах) начальную дозу препарата следует снизить до 25 мг 1 раз/сут.
Нет необходимости в подборе начальной дозы у лиц пожилого возраста и у пациентов с почечной недостаточностью, включая больных на диализе.
Пациентам с заболеванием печени в анамнезе рекомендуется назначать препарат в более низких дозах.
Для снижения риска ассоциированной сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у пациентов с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка стандартная начальная доза препарата составляет 50 мг 1 раз/сут. В дальнейшем рекомендуется добавить гидрохлоротиазид в низких дозах или увеличить дозу Козаара до 100 мг 1 раз/сут с учетом степени снижения АД.
Для защиты функции почек у пациентов с сахарным диабетом типа 2 и протеинурией стандартная начальная доза препарата составляет 50 мг 1 раз/сут. В дальнейшем рекомендуется увеличить дозу Козаара до 100 мг 1 раз/сут с учетом степени снижения АД. Козаар может быть назначен совместно с другими антигипертензивными средствами (диуретики, блокаторы кальциевых каналов, альфа- и бета-адреноблокаторы, препараты центрального действия), инсулином и другими гипогликемическими средствами (производные сульфонилмочевины, глитазоны и ингибиторы глюкозидазы).
При хронической сердечной недостаточности начальная доза Козаара составляет 12.5 мг 1 раз/сут. Как правило, доза титруется с недельным интервалом (т.е. 12.5 мг/сут, 25 мг/сут, 50 мг/сут) до обычной поддерживающей дозы 50 мг 1 раз/сут в зависимости от индивидуальной переносимости.
Побочное действие
В контролируемых клинических исследованиях препарата у пациентов с эссенциальной артериальной гипертензией единственным побочным эффектом, связанным с приемом препарата, было головокружение, которое наблюдалось чаще, чем при назначении плацебо и возникало у ≥1% пациентов, получавших Козаар. Кроме этого, у ≤ 1% пациентов отмечались ортостатические реакции, зависящие от дозы препарата. Редко сообщалось о возникновении сыпи, но частота ее возникновения была меньше, чем при приеме плацебо.
Контролируемые клинические исследования показали, что Козаар в основном хорошо переносится пациентами с гипертрофией левого желудочка, пациентами с сахарным диабетом типа 2 и протеинурией. Наиболее частыми побочными эффектами, связанными с приемом препарата, были системное и несистемное головокружение, астения/слабость, снижение АД и гиперкалиемия.
В ходе этих исследований следующие побочные эффекты на фоне приема Козаара (n=2085) и плацебо (n=535) встречались у ≥ 1% пациентов:
Со стороны организма в целом: боль в области желудка 1.7% (плацебо 1.7%); слабость и утомляемость 3.8% (плацебо 3.9%), боль в груди 1.1% (плацебо 2.6%), отек 1.7% (плацебо 1.9%)
Со стороны сердечно-сосудистой системы: учащение сердцебиения 1% (плацебо 0.4%); тахикардия 1% (плацебо 1.7%).
Со стороны пищеварительной системы: диарея 1.9% (плацебо 1.9%); диспепсия 1.1% (плацебо 1.5%); тошнота 1.8% (плацебо 2.8%).
Со стороны костно- мышечной системы: боль в спине 1.6% (плацебо 1.1%); мышечные судороги 1% (плацебо 1.1%).
Со стороны ЦНС: головокружение 4.1% (плацебо 2.4%); головная боль 14.1% (плацебо 17.2%); бессонница 1.1% (плацебо 0.7%).
Со стороны дыхательной системы: кашель 3.1 (плацебо 2.6%); отек слизистой оболочки носа 1.3% (плацебо 1.1%); фарингиты 1.5% (плацебо 2.6%); синусит 1% (плацебо 1.3%); инфекции верхних отделов дыхательных путей 6.5% (плацебо 5.6%).
Следующие нежелательные реакции были отмечены в широкой клинической практике.
Аллергические реакции: у пациентов, принимавших лозартан, редко наблюдался ангионевротический отек, включая отек гортани, голосовой щели, вызывающие обструкцию дыхательных путей, и/или отек лица, губ, глотки и/или языка. Некоторые из этих пациентов имели указания в анамнезе на перенесенный ангионевротический отек при приеме ингибиторов АПФ. Редко сообщалось о возникновении васкулита, включая пурпуру Шенлейн-Геноха.
Со стороны пищеварительной системы: гепатит (редко), нарушение функции печени.
Со стороны системы кроветворения: анемия, тромбоцитопения.
Со стороны дыхательной системы: кашель.
Дерматологические реакции: крапивница, зуд, гиперемия кожи.
Со стороны лабораторных показателей: при проведении контролируемых клинических исследований у пациентов с эссенциальной артериальной гипертензией клинически значимые изменения стандартных лабораторных показателей редко были связаны с приемом Козаара. У 1.5% больных отмечалась гиперкалиемия (калий сыворотки крови >5.5 мэкв/л). В исследовании у пациентов с сахарным диабетом типа 2 с протеинурией гиперкалиемия развилась у 9.9% пацентов леченных Козааром и у 3.4% пациентов, леченных плацебо. Повышенный уровень АЛТ отмечался в редких случаях и обычно возвращался к норме после отмены терапии.
В целом Козаар переносится хорошо, побочные эффекты носят легкий и преходящий характер и не требуют отмены препарата. Суммарная частота побочных эффектов Козаара сравнима с данным показателем при приеме плацебо.
Противопоказания
— повышенная чувствительность к компонентам препарата.
С осторожностью следует назначать препарат пациентам со сниженным ОЦК, например, получающим лечение диуретиками в высоких дозах (может возникать симптоматическая гипотензия), а также пациентам с заболеваниями печени и почек в анамнезе.
Беременность и лактация
Применение Козаара при беременности противопоказано.
Применение во II и III триместрах беременности препаратов, действующих на ренин-ангиотензивную систему, могут вызывать серьезные повреждения или даже гибель развивающегося плода, поэтому при установлении беременности прием Козаара должен быть сразу прекращен. У плода почечная перфузия, зависящая от развития системы ренин-ангиотензин, появляется во II триместре; риск для плода возрастает, если Козаар назначают во II или III триместре беременности.
Не рекомендуется принимать Козаар в период лактации. Опыта применения лозартана в период грудного вскармливания нет, и неизвестно, выделяется ли лозартан с грудным молоком. Т.к. многие лекарственные средства выделяются с грудным молоком и могут оказывать неблагоприятное воздействие на грудных детей, с учетом необходимости приема препарата для матери следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или об отмене препарата.
Применение при нарушениях функции печени
С осторожностью следует назначать препарат пациентам печени в анамнезе.
Применение при нарушениях функции почек
С осторожностью следует назначать препарат пациентам с заболеваниями почек в анамнезе.
Применение для детей
Безопасность и эффективность препарата у детей до 18 лет не установлены.
Особые указания
Возможно проявление такого симптома повышенной чувствительности как ангионевротический отек.
У пациентов со сниженным ОЦК (например, получающих лечение большими дозами диуретиков) может возникать симптоматическая артериальная гипотензия. Коррекцию таких состояний необходимо проводить до назначения Козаара или начинать лечение с более низкой дозы.
Нарушение водно-электролитного баланса является характерным для пациентов с почечной недостаточностью с сахарным диабетом или без сахарного диабета, поэтому при назначении препарата этой категории пациентов следует соблюдать особую осторожность. В клинических исследованиях, в которых участвовали пациенты с сахарным диабетом 2 типа с протеинурией, число случаев гиперкалиемии было выше в группе, получавшей Козаар, чем в группе, получавшей плацебо. Нескольким пациентам пришлось прекратить терапию в связи с возникшей гиперкалиемией.
Во время лечения препаратом Козаар пациенты не должны принимать препараты калия или содержащие калий заменители поваренной соли без предварительного согласования с врачом.
Данные фармакокинетических исследований указывают на то, что концентрация лозартана в плазме крови больных с циррозом печени значительно увеличивается, поэтому пациентам с заболеванием печени в анамнезе следует назначать препарат в более низкой дозе.
Вследствие ингибирования ренин-ангиотензиновой системы у некоторых восприимчивых пациентов отмечались изменения функции почек, включая почечную недостаточность; данные изменения могут исчезать после прекращения терапии.
Некоторые препараты, оказывающие воздействие на ренин-ангиотензиновую систему, могут увеличивать уровень мочевины крови и сывороточного креатинина у пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки. Сообщалось о возникновении подобных эффектов при приеме Козаара; изменения функции почек могут исчезать при прекращении терапии.
У пациентов с зависимой от активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы функцией почек (т.е. с тяжелой хронической сердечной недостаточностью) лечение ингибиторами АПФ в некоторых случаях сопровождалось развитием олигоурии и/или нарастающей азотемии, и острой почечной недостаточности (редко), и/или состояний с летальным исходом. О подобных исходах сообщалось и при лечении данной категории пациентов Козааром.
Клинические исследования не выявили каких-либо особенностей в отношении безопасности и эффективности лозартана у пациентов пожилого возраста.
Использование в педиатрии
Безопасность и эффективность препарата у детей до 18 лет не установлены.
Передозировка
Сведения о передозировке ограничены. Наиболее вероятные симптомы передозировки: выраженное снижение АД и тахикардия; брадикардия может возникнуть вследствие парасимпатической стимуляции.
Лечение: симптоматическая терапия. Лозартан и его активный метаболит не удаляются из кровотока при гемодиализе.
Лекарственное взаимодействие
Не отмечалось клинически значимого взаимодействия препарата с такими лекарственными средствами, как гидрохлоротиазид, дигоксин, варфарин, циметидин, фенобарбитал, кетоконазол и эритромицин.
Рифампин и флуконазол уменьшают уровень активного метаболита. Клиническое значение данных взаимодействий не изучено.
Как и при использовании других средств, блокирующих образование ангиотензина II и его эффекты, сопутствующее назначение калийсберегающих диуретиков (спиронолактон, триамтерен, амилорид), калиевых добавок и солей, содержащих калий, может привести к увеличению уровня калия в сыворотке крови.
Как и при использовании других средств, влияющих на выведение натрия, лечение лозартаном может сопровождаться снижением экскреции и повышением сывороточной концентрации лития, поэтому при одновременном лечении с препаратами лития следует контролировать его сывороточную концентрацию.
НПВС, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, могут снижать эффект диуретиков и других гипотензивных препаратов. Поэтому гипотензивный эффект антагонистов рецепторов ангиотензина II может быть ослаблен при одновременном применении НПВС, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2.
У некоторых пациентов с нарушениями функции почек, которые получали лечение НПВС, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, одновременное назначение антагонистов рецепторов ангиотензина II может вызвать дальнейшее ухудшение функции почек. Обычно данный эффект обратим.
Флуконазол, ингибитор изофермента 2С9 цитохрома Р450, снижает плазменные концентрации активного метаболита и повышает концентрации лозартана, однако, фармакодинамическая значимость этого феномена не установлена. Показано, что у лиц, не метаболизирующих лозартан в активный метаболит, имеется очень редкий и специфичный дефект изофермента 2С9 цитохрома Р450.
Условия отпуска из аптек
Препарат отпускается по рецепту.
Условия и сроки хранения
Лекарственное взаимодействие
Не отмечалось клинически значимого взаимодействия препарата с такими лекарственными средствами, как гидрохлоротиазид, дигоксин, варфарин, циметидин, фенобарбитал, кетоконазол и эритромицин.
Рифампин и флуконазол уменьшают уровень активного метаболита. Клиническое значение данных взаимодействий не изучено.
Как и при использовании других средств, блокирующих образование ангиотензина II и его эффекты, сопутствующее назначение калийсберегающих диуретиков (спиронолактон, триамтерен, амилорид), калиевых добавок и солей, содержащих калий, может привести к увеличению уровня калия в сыворотке крови.
Как и при использовании других средств, влияющих на выведение натрия, лечение лозартаном может сопровождаться снижением экскреции и повышением сывороточной концентрации лития, поэтому при одновременном лечении с препаратами лития следует контролировать его сывороточную концентрацию.
НПВС, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, могут снижать эффект диуретиков и других гипотензивных препаратов. Поэтому гипотензивный эффект антагонистов рецепторов ангиотензина II может быть ослаблен при одновременном применении НПВС, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2.
У некоторых пациентов с нарушениями функции почек, которые получали лечение НПВС, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, одновременное назначение антагонистов рецепторов ангиотензина II может вызвать дальнейшее ухудшение функции почек. Обычно данный эффект обратим.
Флуконазол, ингибитор изофермента 2С9 цитохрома Р450, снижает плазменные концентрации активного метаболита и повышает концентрации лозартана, однако, фармакодинамическая значимость этого феномена не установлена. Показано, что у лиц, не метаболизирующих лозартан в активный метаболит, имеется очень редкий и специфичный дефект изофермента 2С9 цитохрома Р450.
