ОЛОКИЗУМАБ (OLOKIZUMAB) ОПИСАНИЕ
Фармакологическое действие
Гуманизированное (с присоединенным гипервариабельным участком) моноклональное антитело, относящееся к изотипу иммуноглобулина G4/каппа. Олокизумаб селективно связывается с человеческим ИЛ-6 и эффективно нейтрализует эффекты ИЛ-6 in vivo и in vitro. Полученные данные свидетельствуют о том. что олокизумаб не связывается в значительной степени с другими молекулами семейства ИЛ-6 и не влияет на их функционирование, а также не активирует сигнальный путь ИЛ-6.
У пациентов со среднетяжелым или тяжелым ревматоидным артритом, недостаточно контролируемым терапией метотрексатом, п/к введение олокизумаба в дозе 64 мг каждые 2 недели или 64 мг каждые 4 недели вызывало резкое снижение среднего уровня С-рекактивного белка в плазме ко 2 неделе лечения. Низкие уровни СРБ сохранялись в течение 24 недель на протяжении всего периода лечения.
У пациентов, получавших олокизумаб, также чаще отмечалось улучшение качества жизни, уменьшение боли и количества болезненных и отечных суставов. Воздействие олокизумаба было заметным уже через 4 недели лечения, выраженный эффект развивался приблизительно через 12 недель от начала введения препарата и сохранялся в течение не менее чем 24 недель.
Фармакокинетика
После однократного п/к введения олокизумаба пациентам с легким или умеренным ревматоидным артритом в дозах от 0.3 до 6 мг/кг C max в крови дозозависимо возрастала. Время достижения C max составляло от 4 до 12 дней, при этом поддающиеся определению концентрации алокизумаба сохранялись до 16 нед. При многократном введении C ss олокизумаба в крови нарастала в течение начального периода терапии и достигала равновесного состояния через 16 и 14 нед. от начала лечения. При п/к введении биодоступность составляет 63%. В исследовании in vitro на криоконсервированных гепатоцитах человека олокизумаб обращал ингибиторный эффект ИЛ-6 на активность CYP1А1/2, CYP2В6, CYP2С9, CYP3А4/5 и CYP2С19, а также на активность NTCP. Клиренс олокизумаба у пациентов с легким или умеренным ревматоидным артритом составлял 0.17 л/сут с низкой или средней индивидуальной вариабельностью.
Показания активного вещества ОЛОКИЗУМАБ
Режим дозирования
Вводят п/к в область бедра или передней брюшной стенки.
Доза составляет 64 мг каждые 2-4 недели.
Побочное действие
Противопоказания к применению
Повышенная чувствительность к олокизумабу, активные инфекционные заболевания (в т.ч. туберкулез); детский возраст до 18 лет; беременность, период грудного вскармливания.
У пациентов с серьезными или оппортунистическими инфекциями в анамнезе; с сопутствующими заболеваниями и состояниями, являющимися факторами риска развития инфекций (в т.ч. сахарный диабет, почечная недостаточность, прием иммуносупрессивных препаратов, пожилой возраст); у пациентов, контактировавших с больными туберкулезом; с дивертикулитом или перфорациями кишечника в анамнезе и другими факторами риска перфорации кишечника; с нарушениями функции печени и печеночной недостаточностью.
Применение при беременности и кормлении грудью
Применение при нарушениях функции печени
С осторожностью применять у пациентов с нарушениями функции печени и печеночной недостаточностью.
Применение при нарушениях функции почек
Применение у детей
Применение у пожилых пациентов
Особые указания
Назначать лечение олокизумабом и наблюдать за ходом лечения разрешается врачам, имеющим опыт в диагностике и лечении ревматоидного артрита.
Анафилактические или анафилактоидные реакции: введение препаратов, содержащих белки, может быть связано с возникновением иммунологических/аллергических или неиммунологических реакций повышенной чувствительности к препарату, которые могут быть тяжелыми. Эти реакции могут возникать в виде острой инфузионной реакции, аллергической реакции или реакции гиперчувствительности замедленного типа.
Инфекции: для пациентов, получающих иммуносупрессивные препараты, включая блокаторы сигнального пути ИЛ-6, характерна повышенная частота развития инфекций. Применение олокизумаба связано с повышенным риском развития или активизациией инфекций. Не следует начинать терапию олокизумабом пациентам с инфекциями в активной фазе. При развитии серьезных инфекций терапию олокизумабом следует прекратить. Пациентов следует проинструктировать о возможных признаках и симптомах развития инфекции, требующих немедленного обращения к врачу.
Туберкулезная инфекция: перед началом терапии олокизумабом необходимо провести обследование пациента на наличие латентной формы туберкулезной инфекции. Пациентам с выявленной латентной формой туберкулезной инфекции перед началом терапии олокизумабом следует провести стандартный курс противотуберкулезной терапии.
Следует с осторожностью применять олокизумаб пациентам, находящимся в тесном контакте (совместное проживание или нахождение в других замкнутых пространствах, например, на рабочем месте, на общественных собраниях или в здании на протяжении длительных периодов в течение дня) с лицом, страдающим активным туберкулезом. Перед применением олокизумаба у таких пациентов следует тщательно оценить соотношение риска и пользы терапии.
Риск перфорации желудочно-кишечного тракта: при применении ингибиторов сигнального пути ИЛ-6 известны случаи перфорации желудочно-кишечного тракта, в основном на фоне дивертикулита. Следует соблюдать осторожность при применении олокизумаба у пациентов с дивертикулитом или перфорацией кишечника в анамнезе и другими факторами риска перфорации кишечника. При появлении желудочно-кишечных симптомов, таких как абдоминальная боль, на фоне лечения олокизумабом, следует незамедлительно провести обследование пациента.
Почечная недостаточность: пациентов с почечной недостаточностью не включали в клиническое исследование олокизумаба. В связи с отсутствием данных следует соблюдать осторожность при применении олокизумаба у пациентов с нарушениями функции почек.
Вакцинация: безопасность иммунизации живыми вакцинами на фоне применения ингибиторов ИЛ-6, в том числе олокизумаба, не установлена. Пациентов с необходимостью вакцинации живыми вакцинами не включали в клиническое исследование.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами
Исследования по изучению влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводились. Хотя на данный момент при терапии олокизумабом нежелательные реакции, связанные с головокружением, не отмечались, головокружение часто наблюдалось при терапии другими ингибиторами ИЛ-6. Пациентам, испытывающим головокружение во время терапии препаратом Артлегиа, следует рекомендовать не управлять транспортными средствами и механизмами до тех пор, пока головокружение не прекратитс
Лекарственное взаимодействие
Одновременное применение с метотрексатом не влияло на экспозицию олокизумаба. Не ожидается также влияния олокизумаба на экспозицию метотрексата при их одновременном применении, клинические данные отсутствуют. Во всех клинических исследованиях у пациентов с ревматоидным артритом олокизумаб применялся совместно с метотрексатом.
Специальные клинические исследования лекарственных взаимодействий олокизумаба не проводились. По результатам клинического исследования СКЕ001 не сообщалось о случаях клинически значимых лекарственных взаимодействий олокизумаба с другими препаратами.
В исследовании in vitro на криоконсервированных гепатоцитах человека олокизумаб обращал ингибиторный эффект ИЛ-6 на активность CYP1А1/2, CYP2В6, CYP2С9, CYP3А4/5 и CYP2С19, а также на активность NTCP. Поэтому следует учитывать, что у пациентов с активным ревматоидным артритом может потребоваться коррекция доз препаратов, метаболизирующихся данными изоферментами, после начала применения препарата.
Концентрация следующих препаратов может снизиться при совместном применении с олокизумабом (список не является исчерпывающим): статины (симвастатин, ловастатин, аторвастатин); пероральные контрацептивы; блокаторы кальциевых каналов; ГКС (дексаметазон, метилпреднизолон); варфарин; хинидин; теофиллин; тизанидин; фенитоин; пимозид; циклоспорин; сиролимус; такролимус; бензодиазепины (например, диазепам, алпразолам, триазолам, мидазолам. бромазепам).
Олокизумаб при коронавирусе: цена и отзывы
Статья подготовлена специалистом исключительно в ознакомительных целях. Мы настоятельно призываем вас не заниматься самолечением. При появлении первых симптомов — обращайтесь к врачу.
Для лечения воспалительных осложнений коронавируса врачи назначают олокизумаб или другие медикаменты из группы моноклональных антител. Эти лекарственные средства облегчают состояние пациентов с тяжелой или среднетяжелой формой COVID-19. Из-за потенциальных рисков моноклональные антитела используют с осторожностью под тщательным врачебным наблюдением. Самостоятельное применение олокизумаба при коронавирусе недопустимо.
Упаковки
Медикаментозная терапия коронавирусной инфекции подбирается только специалистом. Нужно пройти обследование.
Действие олокизумаба при коронавирусе
Это адаптированный для человеческого организма моноклональный иммуноглобулин, который относят к категории IgG4. Активный компонент селективно соединяется с интерлейкином-6 человека и действенно нарушает работу этой сигнальной молекулы. Это свойство было доказано в исследованиях на уровне человеческого организма и лабораторных условий. Проведенная исследовательская деятельность показала, что химическое соединение значительно не прикрепляется к другим интерлейкинам-6 и не стимулирует сигнальный путь этого вещества.
Проведенное по современным стандартам исследования в два этапа сопровождалось поступлением олокизумаба в подкожный покров в количества от шестидесяти до четырехсот восьмидесяти миллиграммов в месяц людям, страдающим от ревматоидного артрита. Результат: значительное уменьшение концентрационного показателя СРБ в кровеносном русле в течение недели от старта терапии. Результат закрепляется хотя бы десять недель после однократного применения или на протяжении всей медикаментозной терапии.
Если у человека с ревматоидным артритом применение метотрексата не сопровождалось достаточным эффектом, использование олокизумаба приводило к достоверному уменьшению уровня СРБ. Параметр оставался измененным на протяжении двадцати четырех недель в ходе медикаментозной терапии. Исследование доказало, что эффективность препарата выше, чем при использовании плацебо. Действие не зависит от половой или расовой принадлежности. Эффективность также не зависит от веса человека или концентрации соответствующих иммуноглобулинов.
Продолжительность времени от формирования диагноза до старта медикаментозной терапии и длительность предыдущего лечения метотрексатом не определяют действенность лекарственного вещества. Если сравнивать с приемом плацебо, пациенты на олокизумаба чаще достигали стойкого улучшения состояния. Люди, не получавшие препарат, страдали от прогрессирования болезни и ухудшения качества жизни. Достаточное подавление симптомов болезни наблюдается уже через месяц после начала терапии. Достаточный эффект появляется через 12 недель и остается таким на протяжении 24 недель.
Фармакокинетика
Биологическая доступность олокизумаба исследовалась на базе информации, сформированной после изучения больных с легким и средним течением ревматоидного артрита, когда им давали препарат в разных режимах дозирования на протяжении трех месяцев. Также использована информацию, полученная после изучения сорока людей с аналогичными формами заболевания после разового использования лекарства в различных дозах. Еще одна группа: сорок один пациент без заболевания, получивший дозировку препарата один раз. Введение в подкожную область характеризуется биодоступностью в шестьдесят три процента.
Длительность развития наивысшего концентрационного показателя — от четырех до двенадцати суток. В течение четырех месяцев после введения активный компонент определяется в крови. После разового использования шестидесяти четырех миллиграммов у людей с ревматоидных артритом, которым не помог метотрексат, наивысший концентрационный показатель развивается обычно в течение семи суток. Уровень снижения СРБ у людей с болезнью на фоне медикаментозной терапии не определяется режимом дозирования.
Описаны данные из официальной инструкции. Аналогичная информация по применению олокизумаба при коронавирусе отсутствует, поскольку официально препарат не предназначен для лечения этого заболевания. Нужны дополнительные исследования. Лекарство может назначить только врач. Использовать средство следует под контролем специалиста для предотвращения развития негативных последствий.
Применение олокизумаба при коронавирусе
Официально единственное показание для применения препарата — лечение ревматоидного артрита у совершеннолетних мужчин и женщин вместе с метотрексатом. Коронавирусная инфекция не указана. Соответствующие исследования проводятся. Препарат экспериментально применяют для терапии среднетяжелой или тяжелой формы COVID-19 под контролем специалиста. Активный компонент предотвращает развитие воспалительного или иммунопатологического процесса, ухудшающего прогноз при заболевании.
Противопоказания
Осторожное применение олокизумаба при коронавирусе в связи с повышенными рисками: опасные или оппортунистические инфекционные процессы в анамнестических данных, предрасположенность к развитию инфекционного заболевания, диабетическое состояние, расстройство деятельности почек, применение подавляющих иммунитет медикаментов, преклонный возраст, контакт с туберкулезной инфекцией. Нарушение работы печени, дифертикулит, нарушение целостности кишечника, предрасположенность к перфорации ЖКТ. Врач предварительно оценивает возможность применения олокизумаба при коронавирусе с учетом рисков.
Вынашивание ребенка или лактация
Это противопоказания к использованию препарата. Перед началом медикаментозной терапии проводится достоверное тестирование для исключение беременности. Специалист объясняет женщине, какие осложнения могут возникнуть при лечении олокизумабом коронавируса или другой болезни во время вынашивания ребенка или кормления грудью. Если женщина способна к зачатию, в ходе терапии и в течение полугода после ее окончания следует пользоваться эффективными способами контрацепции.
Если зачатие возникло, следует остановить прием лекарства и связаться с врачом. Негативные последствия применения этого лекарственного вещества при вынашивании ребенка не изучались, однако многие осложнения могут быть связаны с комбинированной терапией, когда пациентка одновременно принимает метотрексат. Исследовательская деятельность на животных показала неблагоприятное воздействие на репродуктивную функцию. Возможно нарушение процесса родов, поскольку интерлейкин-6 определяет некоторые маточные и плацентарные функции.
При лактации использовать средство также запрещено, поскольку возможно попадание химического соединения в секрет молочных желез. Не исследовано воздействие препарата на развивающийся организм во время кормления грудью, если вещество поступает в молоко. Во время лечения лактация не проводится. Остановить процесс можно с разрешения врача. Информация о возможном влиянии вещества на фертильность не изучена в полной мере.
Побочные эффекты
Инфекционные и паразитарные осложнения: воспаление бронхиальной ткани, туберкулезная инфекция легких, кандидозная инфекция дерматологической области, кандидозное заболевание наружных половых органов у женщин, отрубевидный лишай, гнойная инфекция в подкожной области, рожистый воспалительный процесс, септическая инфекция на фоне стафилококка, синдром токсического шока.
Безопасность использования олокизумаба при коронавирусе не описана в официальной инструкции. Изучалось действие препарата при ревматоидном артрите. Исследование проводилось на 428 пациентах. Часто обнаруживали снижение лейкоцитов, повышение печеночных ферментных соединений и уменьшение нейтрофилов. При появлении любых осложнений на фоне лечения следует связаться с врачом.
Инструкция для олокизумаба при коронавирусе
Введение подкожное. Режим дозирования и дополнительные медикаменты в составе комбинированной терапии подбираются лечащим врачом с учетом анамнеза, клинических рекомендаций и особенностей протекания коронавирусной инфекции у пациента. В официальной инструкции есть указания по лечению ревматоидного артрита. Терапия коронавируса с помощью олокизумаба проводится по иным схемам. Не следует ориентироваться на официальную инструкцию — нужно получить указания от своего врача. Самолечением заниматься запрещено.
Предотвращает осложнения, вызванные коронавирусом
Дополнительные сведения
Не проводилось изучения влияния препарата на способность человека управлять автомобилем или механизмом, требующим повышенной внимательности. Из-за риска развития головокружения и других побочных реакций следует осторожно заниматься опасной деятельностью во время терапии. Если такая нежелательная реакция появляется, следует прекратить вождение или занятие опасной деятельностью до ее разрешения.
Отзывы о применении олокизумаба при коронавирусе
Специалисты указывают на экспериментальный характер такого лечения. За полтора года пандемии пока не накоплено достаточных результатов исследования безопасности и эффективности. Лечение возможно по рекомендации врача с учетом индивидуальных рисков. Многие врачи считают, что олокизумаб при коронавирусной инфекции значительно снижает риск развития опасных осложнений у определенных групп пациентов. Неправильное применение препарата, напротив, может ухудшить состояние человека с COVID-19.
Цена олокизумаба
Это дорогостоящий препарат: средняя цена одной упаковки — 44000 рублей. Возможно бесплатное лечение пациента по ОМС. Более дешевых аналогов таким же активным компонентом нет.
Олокизумаб
Фармакологическое действие
Олокизумаб — гуманизированное (с присоединённым гипервариабельным участком) моноклональное антитело, относящееся к изотипу иммуноглобулина (immunoglobulin, Ig) G4/каппа. Олокизумаб селективно связывается с человеческим ИЛ-6 и эффективно нейтрализует эффекты ИЛ-6 in vivo и in vitro. Полученные данные свидетельствуют о том. что олокизумаб не связывается в значительной степени с другими молекулами семейства ИЛ-6 и не влияет на их функционирование, а также не активирует сигнальный путь ИЛ-6.
Механизм действия олокизумаба отличен от других ингибиторов IL-6, одобренных для лечения ревматоидного артрита, тоцилизумаба и сарилумаба, поскольку олокизумаб таргетирован на лиганд IL-6.
Фармакодинамика
В двойных слепых рандомизированных клинических исследованиях 2 фазы подкожное введение олокизумаба в дозе от 60 до 480 мг/мес пациентам со среднетяжёлым или тяжёлым ревматоидным артритом вызывало выраженное снижение уровня С-реактивного белка (СРБ) в плазме в течение 7 дней от начала лечения, сохранявшееся в течение не менее 10 недель после однократного введения, и в течение всего периода терапии при многократном введении препарата.
У пациентов со среднетяжёлым или тяжёлым ревматоидным артритом, недостаточно контролируемым терапией метотрексатом, подкожное введение олокизумаба в дозе 64 мг каждые 2 недели (к2н) или 64 мг каждые 4 недели (к4н) вызывало резкое снижение среднего уровня СРБ в плазме ко 2 неделе лечения. Низкие уровни СРБ сохранялись в течение 24 недель на протяжении всего периода лечения.
Клиническая эффективность
Эффективность подкожного введения олокизумаба в дозе 64 мг каждые 2 недели (к2н) и каждые 4 недели (к4н) была изучена у пациентов со среднетяжёлым или тяжёлым ревматоидным артритом, недостаточно контролируемым терапией метотрексатом, в клиническом исследовании CREDO1.
Олокизумаб в обеих дозировках был значительно эффективнее плацебо в отношении снижения активности ревматоидного артрита вне зависимости от пола, индекса массы тела, активности заболевания, уровня антител к ревматоидному фактору и/или циклическому цитрирулированному пептиду. Длительность периода от постановки диагноза до начала лечения и продолжительность предшествующей терапии метотрексатом также не влияла на клиническую эффективность препарата. Кроме того, доля пациентов, достигших низкой активности заболевания и ремиссии, была значимо выше среди получавших олокизумаб по сравнению с плацебо. У пациентов, получавших олокизумаб, также чаще отмечалось улучшение качества жизни, уменьшение боли и количества болезненных и припухших суставов. Воздействие олокизумаба было заметным уже через 4 недели лечения, выраженный эффект развивался приблизительно через 12 недель от начала введения препарата и сохранялся в течение не менее чем 24 недель.
Фармакокинетика
Абсорбция
Биодоступность олокизумаба оценивалась на основании данных, полученных для 173 пациентов с лёгким или умеренным ревматоидным артритом, получавших олокизумаб в различных дозах в течение 12 недель, объединённых с данными, полученными у 40 пациентов с лёгким или умеренным ревматоидным артритом после однократного введения различных доз олокизумаба и данными, полученными у 41 здорового добровольца после однократного введения различных доз олокизумаба. При подкожном введении биодоступность составляет 63 % (доля относительной стандартной ошибки (% ОСО) = 4,9 %).
После однократного подкожного введения олокизумаба пациентам с лёгким или умеренным ревматоидным артритом в дозах от 0,3 до 6 мг/кг максимальная концентрация препарата в крови (Cmax) дозозависимо возрастала. Время достижения Cmax составляло от 4 до 12 дней, при этом поддающиеся определению уровни олокизумаба сохранялись приблизительно до 16 недель.
После однократного подкожного введения олокизумаба в дозе 64 мг пациентам с ревматоидным артритом средней и тяжёлой степени, недостаточно контролируемым на фоне лечения метотрексатом, Cmax достигалась в среднем через 7–10 дней (Таблица 1).
При многократном введении стационарная концентрация олокизумаба в крови нарастала в течение начального периода терапии и достигала равновесного состояния через 16 (64 мг к4н) и 14 (64 мг к2н) недель от начала лечения (Таблица 1. Рисунок 1).
| Фармакокинетический параметр | Исходные значения | Неделя 20 | ||
| ОКЗ 64 мг к4п N = 18 | ОКЗ 64 мг к2н N = 18 | ОКЗ 64 мг к4н N = 18 | ОКЗ 64 мг к2н N = 18 | |
| Cmax (мкг/мл) %CV | 6,18 50,0 | 6,22 39,2 | 17,00 55,7 | 21,55 25,0 |
| AUC0–t* (мкг × ч/мл) %CV | 2886 45,3 | 1556 38,9 | 8411 29,9 | 5485 31,8 |
| tmax (ч) Медиана Мин. – макс. | 190,2 166,5 92,8 – 402,3 | 234,4 236,7 95,8 – 359,2 | 244,5 167,6 95,4 – 670,7 | 127,8 96,7 0,0 – 334,7 |
РА — ревматоидный артрит; ОКЗ — олокизумаб; к2н — каждые 2 недели; к4н — каждые 4 недели; Cmax — максимальная концентрация препарата в крови; AUC0–t — площадь под кривой концентрация-время; tmax — время достижения максимальной концентрации препарата; *AUC для введения к4н рассчитывалась за период 672 часа (28 дней) и для введения к2н за период 336 часов (14 дней)
Рисунок 1. Динамика нарастания стационарной концентрации (Cthrough) при многократном подкожном введении пациентам с ревматоидным артритом средней и тяжёлой степени
Биотрансформация
В исследовании in vitro на криоконсервированных гепатоцитах человека олокизумаб обращал ингибиторный эффект ИЛ-6 на активность CYP1 A1/2, 2B6, 2C9, ЗA4/5 и 2C19, а также на активность NTCP.
Элиминация
Оценки клиренса олокизумаба у пациентов с лёгким или умеренным ревматоидным артритом составляли 0,17 л/сут (доля относительной стандартной ошибки [% ОСО] = 4,9 %) с низкой или средней индивидуальной вариабельностью.
Фармакокинетическая-фармакодинамическая зависимость Уровень снижения СРВ у пациентов с активным ревматоидным артритом, получавших олокизумаб, не зависел от дозы препарата. Кроме того, у пациентов с лёгким и умеренным ревматоидным артритом была выявлена положительная корреляция концентрации олокизумаба в плазме с уровнем нейтропении, повышением уровней ACT, АЛТ и триглицеридов в плазме, хотя величина эффекта была невелика. Также к 14 дню после введения олокизумаба наблюдалось стойкое снижение уровня VEGF и амилоидного сывороточного белка А во всех терапевтических группах без зависимости от дозы.
Показания
Терапия пациентов старше 18 лет с ревматоидным артритом средней или высокой степени активности в комбинации с метотрексатом, при недостаточной эффективности монотерапии метотрексатом.
Олокизумаб внесён в список препаратов упреждающей противовоспалительной терапии COVID-19 у взрослых пациентов.*
* См. подробнее Версия 13 (14.10.2021) — Временные методические рекомендации профилактики, диагностики и лечения новой коронавирусной инфекции (COVID-19) — Минздрав России.
Противопоказания
С осторожностью
Беременность и грудное вскармливание
Перед назначением олокизумаба женщинам детородного возраста следует выполнить тест на беременность. Лечащий врач должен подробно разъяснить риски применения олокизумаба во время беременности и проинструктировать пациентку, способную к деторождению, о необходимости использования высокоэффективных методов контрацепции и выполнения регулярных тестов на беременность во время лечения и в течение по крайней мере 6 месяцев после получения последней дозы олокизумаба. В случае, если пациентка, получающая олокизумаб, забеременеет, она должна немедленно прекратить применение препарата и обратиться к врачу.
Беременность
Адекватных и хорошо контролируемых исследований о возможности применения олокизумаба у беременных женщин не проведено. В связи с тем, что олокизумаб показан к применению в комбинации с метотрексатом, имеющим хорошо известное тератогенное действие, применение олокизумаба при беременности не рекомендуется.
В исследованиях на животных обнаружена репродуктивная токсичность. Предполагается, что ИЛ-6 играет важную роль в раскрытии шейки матки и, возможно, в рождении плаценты.
Таким образом, применение олокизумаба может нарушать родовую деятельность.
Лактация
Проникновение олокизумаба в грудное молоко не изучалось. Клинические данные о риске для ребёнка, находящегося на грудном вскармливании, отсутствуют. Так как олокизумаб показан к применению в комбинации с метотрексатом, который секретируется в грудное молоко, рекомендуется прекратить грудное вскармливание при назначении препарата.
Фертильность
Клинические данные о влиянии олокизумаба на фертильность у человека отсутствуют.
В исследованиях на животных отрицательного воздействия олокизумаба на фертильность самцов и самок яванских макак не обнаружено.
Способ применения и дозы
Побочные действия
Безопасность применения препарата оценивалась в двойном слепом рандомизированном клиническом исследовании CREDO1. Всего в исследовании участвовало 428 пациентов со среднетяжёлым и тяжёлым ревматоидным артритом с недостаточным контролем на терапии метотрексатом. 142 пациента получали олокизумаб в дозе 64 мг один раз каждые 2 недели (к2н), 143 пациента получали олокизумаб 64 мг один раз каждые 4 недели (к4н), 143 пациента получали плацебо. Все пациенты находились на фоновой терапии метотрексатом.
Наиболее часто встречающимися нежелательными реакциями были лейкопения, нейтропения, повышение уровня печёночных трансаминаз.
Перечень нежелательных реакций приведён в соответствии с системно-органными классами (СОК) MedDRA. В пределах каждого класса нежелательные реакции распределены по категориям частоты встречаемости: очень часто (>1/10), часто (от >1/100 до 1/1 000 до 1/10 000 до Таблица 3. Нежелательные лекарственные реакции на применение олокизумаба
Перфорации дивертикула
Несмотря на то, что у пациентов в исследовании CREDO1 не было выявлено нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), связанных с применением олокизумаба, в продолжающихся клинических исследованиях, включающих в общей сложности более 2000 пациентов с ревматоидным артритом, были зарегистрированы случаи перфорации дивертикула, связанные с применением олокизумаба. Частота данной нежелательной реакции неизвестна. В связи с тем. что риск перфорации желудочно-кишечного тракта характерен для ингибиторов ИЛ-6, следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с факторами риска перфорации ЖКТ.
Реакции гиперчувствительности
В исследовании CREDO1 наблюдалось дозозависимое увеличение реакций гиперчувствительности в группах пациентов, получавших олокизумаб: доля пациентов, у которых в ходе лечения возникло хотя бы одно нежелательное явление, относящееся к реакциям гиперчувствительности, включая: зуд, сыпь, аллергический дерматит, повышение уровня эозинофилов в крови, составила 4,2 % в группе, получавшей олокизумаб к4н, 7,0 % в группе, получавшей олокизумаб к2н и 2,1 % в группе плацебо.
В продолжающихся клинических исследованиях был зарегистрирован случай анафилактической реакции на введение олокизумаба (частота неизвестна).
Инфекции
В исследовании CREDO1 инфекции встречались с приблизительно одинаковой частотой во всех терапевтических группах: 14,1 % в группе, получавшей олокизумаб 64 мг к4н, 15,4 % в группе, получавшей олокизумаб 64 мг к2н и 16,2 % в группе плацебо.
В группе пациентов, получавших олокизумаб 64 мг к2н. чаще развивались связанные с инфекциями серьёзные нежелательные явления (2,8 %) по сравнению с группой пациентов, получавших олокизумаб 64 мг к4н (0 %) и плацебо (1,4 %).
В группах пациентов, получавших олокизумаб, были зарегистрированы следующие случаи серьёзных инфекций, не встречавшихся в группе плацебо: подкожный абсцесс (2), лёгочный туберкулёз (1), сепсис, вызванный стафилококковой инфекцией (1), и синдром токсического шока (1).
Повышение уровня печёночных трансаминаз
В исследовании CREDO1 частота повышения АЛТ, расценённого исследователями как нежелательное явление, составляла 23,2 % в группе, получавшей олокизумаб 64 мг к4н, 17,5 % в группе, получавшей олокизумаб 64 мг к2н и 17,7 % в группе плацебо. Частота повышения ACT, расцененного исследователями как нежелательное явление, составляла 15,5 % в группе, получавшей олокизумаб к4н, 11,2 % группе, получавшей олокизумаб к2н и 7,0 % в группе плацебо.
В целом в течение периода терапии наблюдались колебания индивидуальных уровней АЛТ. Всего подъем уровня АЛТ выше верхней границы нормы (1 × ВГН) отмечался хотя бы один раз за период лечения (24 недели) приблизительно у 50 % пациентов, получавших олокизумаб и у 27 % пациентов, получавших плацебо (Таблица 4). Ни у кого из пациентов не отмечалось одновременного повышения АЛТ и ACT > З × ВГН с повышением билирубина > 2 × ВГН.
| Уровень АЛТ | Доля пациентов | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Исходный уровень | За период лечения* | |||||
| ОКЗ 64 мг к4н | ОКЗ 64 мг к2н | Плацебо | ОКЗ 64 мг к4н | ОКЗ 64 мг к2н | Плацебо | |
| >1 × ВГН З × ВГН 5 × ВГН | 0 | 0,7 % | 0 | 5,7 % | 2,8 % | 1,4 % |
* учитывалось наибольшее значение АЛТ у каждого пациента за 24-недельный период лечения ВГН — верхняя граница нормы; ОКЗ – олокизумаб
Гиперлипидемия
В исследовании CREDO1 повышение уровня липидов крови на фоне лечения, расцененное исследователями как нежелательное явление, наблюдалось у 8,5 % пациентов в группе, получавшей олокизумаб 64 мг к4н, 8,4 % пациентов в группе, получавшей олокизумаб 64 мг к2н и 2,8 % пациентов в группе плацебо.
В среднем уровни общего холестерина, ЛПНП и ЛПВП возрастали в группах пациентов, получавших олокизумаб, в течение первых 4 недель терапии. Затем в группе, получавшей олокизумаб 64 мг к2н, средние уровни липидов снижались и к концу периода лечения возвращались к значениям в группе плацебо, тогда как у пациентов, получавших олокизумаб 64 мг к4н, высокие средние уровни липидов в крови сохранялись до конца периода лечения.
Нейтропения
В исследовании CREDO1 среднее абсолютное число нейтрофилов через 12 недель терапии снизилось в группах, получавших олокизумаб, по сравнению с плацебо и затем оставалось стабильным до конца периода лечения (Таблица 5).
| Длительность лечения | Препарат и доза | ||
|---|---|---|---|
| ОКЗ 64 мг к4н | ОКЗ 64 мг к2н | Плацебо | |
| 0 | 5,9 × 10 9 /л | 5,2 × 10 9 /л | 5,7 × 10 9 /л |
| 12 недель | 3,9 × 10 9 /л | 3,4 × 10 9 /л | 5,6 × 10 9 /л |
| 24 недели | 3,7 × 10 9 /л | 3,2 × 10 9 /л | 5,З × 10 9 /л |
Соответственно доля пациентов, у которых хотя бы один раз в ходе лечения регистрировалось такое нежелательное явление, как нейтропения, составляла 11,2 % пациентов в группе, получавшей олокизумаб 64 мг к4н, 7,7 % пациентов в группе, получавшей олокизумаб 64 мг к2н и 3,5 % пациентов в группе плацебо.
Передозировка
В клинических исследованиях случаев передозировки не наблюдалось. Однако дополнительные клинические данные показывают, что общий профиль безопасности олокизумаба у пациентов, получавших препарат в дозе 240 мг к2н (480 мг в месяц) в течение 12 недель сопоставим с общим профилем безопасности у пациентов, получавших препарат в рекомендованной дозе.
Данные о передозировке у детей отсутствуют.
Взаимодействие
Одновременное применение с метотрексатом не влияло на экспозицию олокизумаба. Не ожидается также влияния олокизумаба на экспозицию метотрексата при их одновременном применении, клинические данные отсутствуют. Во всех клинических исследованиях у пациентов с ревматоидным артритом олокизумаб применялся совместно с метотрексатом.
Специальные клинические исследования лекарственных взаимодействий олокизумаба не проводились. По результатам клинического исследования CREDO1 не сообщалось о случаях клинически значимых лекарственных взаимодействий олокизумаба с другими препаратами.
В исследовании in vitro на криоконсервированных гепатоцитах человека олокизумаб обращал ингибиторный эффект ИЛ-6 на активность CYP1A1/2, 2B6, 2C9, ЗA4/5 и 2C19. а также на активность NTCP. Таким образом, следует принимать во внимание, что у пациентов с активным ревматоидным артритом может потребоваться коррекция доз препаратов, метаболизируемых данными изоформами CYP, после начала применения олокизумаба.
Концентрация следующих препаратов может снизиться при совместном применении с олокизумабом (список не является исчерпывающим): статины (симвастатин, ловастатин, аторвастатин); оральные контрацептивы; блокаторы кальциевых каналов; глюкокортикоиды (дексаметазон, метилпреднизолон); варфарин; хинидин; теофиллин; тизанидин; фенитоин; пимозид; циклоспорин; сиролимус; такролимус; бензодиазепины (например, диазепам, алпразолам, триазолам, мидазолам, бромазепам).
Меры предосторожности
Назначать лечение олокизумабом и наблюдать за ходом лечения разрешается врачам, имеющим опыт в диагностике и лечении ревматоидного артрита.
Анафилактические или анафилактоидные реакции: введение препаратов, содержащих белки, может быть связано с возникновением иммунологических/аллергических или неиммунологических реакций повышенной чувствительности к препарату, которые могут быть тяжелыми. Эти реакции могут возникать в виде острой инфузионной реакции, аллергической реакции или реакции гиперчувствительности замедленного типа. Таким образом, первое введение олокизумаба следует выполнять в медицинском учреждении, где имеются лекарственные средства и оборудование для купирования анафилактических и анафилактоидных реакций. В клинических исследованиях был отмечен случай серьёзной анафилактической реакции на введение олокизумаба.
Инфекции: для пациентов, получающих иммуносупрессивные препараты, включая блокаторы сигнального пути ИЛ-6, характерна повышенная частота развития инфекций.
Применение олокизумаба связано с повышенным риском развития или активизациией инфекций. Не следует начинать терапию олокизумабом пациентам с инфекциями в активной фазе. Следует с осторожностью проводить лечение олокизумабом пациентов, имеющих факторы риска развития инфекций. При развитии серьёзных инфекций терапию олокизумабом следует прекратить. Пациентов следует проинструктировать о возможных признаках и симптомах развития инфекции, требующих немедленного обращения к врачу.
Туберкулёзная инфекция: перед началом терапии олокизумабом необходимо провести обследование пациента на наличие латентной формы туберкулёзной инфекции.
Пациентам с выявленной латентной формой туберкулёзной инфекции перед началом терапии олокизумабом следует провести стандартный курс противотуберкулёзной терапии.
Следует с осторожностью назначать олокизумаб пациентам, находящимся в тесном контакте (совместное проживание или нахождение в других замкнутых пространствах, например, на рабочем месте, на общественных собраниях или в здании на протяжении длительных периодов в течение дня) с лицом, страдающим активным туберкулёзом. Перед применением олокизумаба у таких пациентов следует тщательно оценить соотношение риска и пользы применения препарата.
Риск перфорации желудочно-кишечного тракта: при применении ингибиторов сигнального пути ИЛ-6 известны случаи перфорации желудочно-кишечного тракта, в основном на фоне дивертикулита. Следует соблюдать осторожность при применении олокизумаба у пациентов с дивертикулитом или перфорацией кишечника в анамнезе и другими факторами риска перфорации кишечника. При появлении желудочно-кишечных симптомов, таких как абдоминальная боль, на фоне лечения олокизумабом, следует незамедлительно провести обследование пациента.
Почечная недостаточность: пациентов с почечной недостаточностью не включали в клиническое исследование препарата Артлегиа. В связи с отсутствием данных следует соблюдать осторожность при применении олокизумаба у пациентов с нарушениями функции почек.
Нарушения функции печени: применение олокизумаба так же, как и других ингибиторов ИЛ-6, связано с повышением уровня АЛТ, ACT и гамма-глутамил грансферазы. Пациентов с уровнем АЛТ или ACT >1,5 × ВГН не включали в клиническое исследование. Следует соблюдать осторожность при применении олокизумаба у пациентов с нарушениями функции печени и печёночной недостаточностью.
Мониторинг лабораторных показателей крови: в клинических исследованиях было зарегистрировано снижение абсолютного числа нейтрофилов и лейкоцитов на фоне лечения олокизумабом и другими ингибиторами ИЛ-6. По данным применения других ингибиторов ИЛ-6, нейтропения на фоне лечения не приводила к повышению частоты инфекций.
Пациентов с уровнем лейкоцитов 9 /л, уровнем нейтрофилов 6 /л ( 3 ) не включали в клиническое исследование.
Вакцинация: безопасность иммунизации живыми вакцинами на фоне применения ингибиторов ИЛ-6, в том числе олокизумаба, не установлена. Пациентов с необходимостью вакцинации живыми вакцинами не включали в клиническое исследование.
Злокачественные новообразования: данные о безопасности применения олокизумаба у пациентов со злокачественными новообразованиями отсутствуют, риск развития злокачественных опухолей на фоне терапии олокизумабом не известен.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Исследования по изучению влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводились. Хотя на данный момент при терапии олокизумабом нежелательные реакции, связанные с головокружением, не отмечались, головокружение часто наблюдалось при терапии другими ингибиторами ИЛ-6. Пациентам, испытывающим головокружение во время терапии олокизумабом, следует рекомендовать не управлять транспортными средствами и механизмами до тех пор. пока головокружение не прекратится.
